Hokusai Trial

ห่างหายกับอ่านวารสารไปนาน วันนี้มาดูการศึกษาที่ถือว่าน่าจะเป็นการศึกษาที่หลายคนรอคอย ตีพิมพ์ใน New England Journal of Medicine 13 ธันวาคม 2560 ที่ผ่านมา สามารถดาวน์โหลดตัวเต็มได้ที่นี่ ฟรีทั้งวารสารและ supplementary index

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1711948#t=article

1. ก่อนหน้านี้ การรักษาลิ่มเลือดดำอุดตันทั้งอุดตันที่ขาหรือหลุดไปอุดตันที่ปอด ในกรณีที่ไม่ได้เกี่ยวข้องกับมะเร็งนั้นการใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดกลุ่มใหม่ (Non-vitamin K Oral Anticoagulants) พบว่ามีประโยชน์ชัดเจน แต่ในกรณีที่โรคที่เกิดจากมะเร็งหรือมีโรคมะเร็งร่วมด้วย (เรียกว่ามีความสัมพันธ์กัน) การใช้ยาต้านการแข็งตัวกลุ่มใหม่ที่ออกมาก่อนหน้านี้นั้นข้อมูลไม่ชัดเจน ถึงเวลาของ edoxaban ถือเป็นยากลุ่มนี้ที่ออกมาใหม่ที่สุด

2. การรักษามาตรฐานของลิ่มเลือดดำอุดตันที่สัมพันธ์กับมะเร็ง คือ การใช้ยาฉีดใต้ผิวหนัง low molecular weight heparin เพื่อลดการเกิดโรคซ้ำ สามารถลดได้ชัดเจนลดได้มากกว่า Warfarin ในการรักษา 6 เดือนแรก ส่วนอัตราการเกิดเลือดออกไม่ต่างจาก warfarin
ส่วนการศึกษาในระยะเวลาที่นานไปกว่า 6 เดือน (extended phase)นั้นการศึกษาที่มีอยู่สรุปผลได้ไม่ชัดเจนว่ามีประโยชน์หรือโทษชัดเจนไปทางใดทางหนึ่ง

3 การศึกษานี้ จึงออกแบบมาตอบคำถามว่า การใช้ยา edoxaban ในผู้ป่วยกลุ่มนี้จะช่วยลดอัตราการเกิดลิ่มเลือดซ้ำหรือมีเลือดออกจากการรักษา "ไม่ด้อยไปกว่า" low molecular weight heparin ซึ่งในการศึกษานี้เลือก deltaparin ที่เป็นการรักษามาตรฐาน หรือออกแบบมาเป็น Non Inferiority Trials นั่นเอง เพราะว่าการใช้ยาฉีดใต้ผิวหนังนั้นคนไข้ย่อมไม่ชอบ และมีโอกาสเลิกรักษาสูงมาก

4. การศึกษานี้ทำในหลายประเทศ มีประเทศไทยเป็นหนึ่งในที่ศึกษาด้วย เลือกผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งภายในสองปีก่อนการศึกษานี้ อายุมากกว่า 18 ปี ยกเว้นมะเร็งชนิด Basal Cell Carcinoma และ Squamous Cell Carcinoma และมีภาวะลิ่มเลือดดำอุดตันที่ขา หรือหลุดไปที่ปอด ทั้งแบบมีอาการมาตรวจหรือบังเอิญตรวจพบจากการคัดกรองใดๆ และมีข้อยกเว้นหลักๆคือ ได้รับการรักษาลิ่มเลือดอุดตันมาก่อน เลือดออกอยู่แล้ว หรือมีข้อห้ามการใช้ยา exclusion criteria รายละเอียดทั้งหมดอยู่ใน supplementary index นะครับ นำมาแบ่งกลุ่มโดยใช้การแบ่งจากส่วนกลางเพื่อรับประกันว่าไม่โน้มเอียงแน่ๆ

5.แล้วมาแบ่งกลุ่ม ครึ่งหนึ่งให้ยาฉีด deltaparin ตั้งแต่เริ่มไปจนหกเดือน ส่วนเดือนที่หกถึงสิบสองแล้วแต่การตกลงระหว่าหมอกับคนไข้ว่าจะให้ต่อหรือไม่ ถ้าให้ต่อก็จะเก็บข้อมูลต่อให้ ส่วนอีกกลุ่มจะถูกมอบหมายให้ได้รับยา edoxaban ซึ่งจะจัดกลุ่มย่อยออกเป็นยาขนาดปกติ 60 มิลลิกรัมต่อวันหรือขนาดต่ำสำหรับการทำงานของไตที่ลดลง (GFR 30-50) หรือน้ำหนักน้อยกว่า 60 กิโลกรัม คือ 30 มิลลิกรัมต่อวัน เช่นกันเมื่อเกินหกเดือนก็แล้วแต่ตกลงกัน
แน่นอนว่า ไม่ใช่ double blind คนไข้ต้องรู้ตรงนี้แน่ๆเพราะกลุ่มหนึ่งใช้ยากิน กลุ่มหนึ่งใช้ยาฉีด และกลุ่มที่ใช้ edoxaban จะมี lead-in ให้ยา low molecular weight heparin เป็นเวลาห้าวันก่อนปรับเป็นยากิน lead-in ตรงนี้จะส่งผลต่อผลการวิจัยหรือไม่คงต้องไปดูว่ามีการทำ per protocol analysis หรือเปล่า เพราะบางที lead-in จะคัดเลือกเอามาแต่คนที่ผ่าน lead in มาคำนวณ
ติดตามคนไข้ทุกสามเดือน วัด time to events

6. นอกเหนือจากเป้าหมายหลักที่จะดูคือ อัตราการเกิดลิ่มเลือดซ้ำหรือเลือดออก (composite primary outcome) เป้าหมายของการวิจัยจะดูสองขยัก คือ ที่หกเดือนที่ผู้วิจัยกำหนดขั้นต่ำ ส่วนตั้งแต่หกเดือนถึง 12 เดือนจะเป็นการรักษาตามแต่หมอที่รักษาและคนไข้จะตกลงกัน (แต่คุยประเด็นนี้ไว้แต่แรกแล้ว) จึงมีการทำ sensitivity analysis ในสองส่วนคือ หกเดือนแรก และ ตลอดการรักษาทั้งหมด
และมีการทำ stratified คือแยกดูว่าในคนที่มีโอกาสเลือดออกแตกต่างกันนั้น อัตราการเกิดลิ่มเลือดซ้ำและเลือดออกจะแตกต่างกันหรือไม่ อ้าวแล้วไม่ stratified การเกิดโอกาสเกิดลิ่มเลือดหรือว่ามากน้อยต่างกันจะเป็นอย่างไร คำตอบน่าจะเป็นไม่ต้องทำเพราะเป็นกลุ่มโอกาสเกิดลิ่มเลือดซ้ำสูงอยู่แล้ว

7. เอาล่ะต่อมาก็คือเรื่องที่ทุกคนไม่ชอบแต่ก็ต้องอ่านมัน..สถิติวิจัย..noninferiority trial โดยมี NI margin ที่ไม่เกิน 1.5 (ก็ประมาณค่าปรกติที่ใช้กัน 1.3) โดยจะต้องเกิด outcome ประมาณกลุ่มละอย่างน้อย 20% (มีผลต่อการกำหนดขนาดตัวอย่าง เพราะถ้า outcome น้อยก็ยิ่งต้องใช้กลุ่มการศึกษามากขึ้น)
ประมาณว่าแต่ละกลุ่มเกิด 20% โดยจะบอกว่าไม่ต่างกันคืออัตรา (hazard ratio) ที่แตกต่างกันมากที่สุดต้องไม่เกิน 1.5 จะได้กลุ่มตัวอย่าง 1000 ราย ประมาณการณ์ 191 outcome
การวิเคราะห์ผล ใช้ cumulated Hazard Ratio และ time to event analysis โดยกำจัดตัวแปรเรื่องเวลาโดย cox proportional hazard model
โดยมี sensitivity analysis 2 ประการตามข้อ 6 และ ใช้ composite primary outcome ที่จะคิดแยกให้ด้วย ส่วน secondary outcome ผมไม่ได้อธิบายละเอียดนะครับ

8. ผลการศึกษา ส่วนใหญ่อายุประมาณ 63 ปี หญิงเท่าๆกับชาย น้ำหนักไม่น้อยมากและส่วนมากค่าการทำงานของไตปรกติ คือส่วนมากใช้ edoxaban เต็มขนาดปกติ เกือบทั้งหมดยังอยู่ในขั้นตอนการรักษามะเร็งและมีการแพร่กระจายไปแล้วประมาณ 50% ของประชากร แต่ว่าสภาพร่างกายโดยรวมยังดีอยู่ ...เรียกว่าหนักพอประมาณ แต่ก็ไม่ถึงขนาดหมดหวังนอนติดเตียง ส่วนมากเป็นมะเร็งลำไส้และมะเร็งปอด

8.1 primary outcome ก่อน พบว่าในกลุ่ม edoxaban เกิด 12.8% เทียบกับกลุ่มควบคุมคือ deltaparinเกิด 13.5% ได้ค่า hazard ratio 0.97 (95%CI 0.70-1.36) มีนัยสำคัญสำหรับ non-inferiority และค่า upper border ของ 95%CI ไม่เกิน 1.5 ก็อยู่ในเขตที่กำหนด ไม่เหนือไปกว่า deltaparin ด้วย แม้การศึกษานี้จะมีอัตราการเกิด outcome ที่ไม่สูงแต่ก็สามารถแสดง non inferiority ได้ ...แต่แอบบอกว่า drop out มากนะ ประมาณกลุ่มละ 200 กว่าคน เพราะตายก่อนศึกษาครบ ประมาณ 90%ของ drop out

8.2 เนื่องจากอันนี้เป็น composite outcome เราลองมาดูแยกแต่ละอันว่าผลของ primary outcome นั่นมันเกิดเบี่ยงเบนหรือมีอิทธิพลมาจากข้อใด ก็ปรากฏว่าเมื่อมาดูผลการเกิดลิ่มเลือดซ้ำหรือเลือดออกทั้งสองประเด็นนั้นไปในทิศทางเดียวกันหรือไม่ ก็ปรากฏว่า สำหรับอัตราการเกิดลิ่มเลือดเกิดซ้ำ กลุ่มที่ได้ edoxaban เกิดน้อยกว่า deltaparin อย่างชัดเจน ส่วนอัตราการเกิดเลือดออกทั้ง major และ non major นั้น กลุ่มที่ได้ deltaparin เลือดออกน้อยกว่าอย่างชัดเจน (รายละเอียดส่วนนี้ให้ไปดู forrest plot ใน supplementary index ที่เอียงไปทาง deltaparin หมดเพียงแต่มันคร่อม equal line)
ออกมาเลยถัวกันไป เกิดความแตกต่างอย่างไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ (แทบจะไม่ต่างเลย) ทั้ง KM curve และ Cox Proprotional Hazard ratio

8.3 ยังไม่ออกไปจาก primary outcome เพราะเราได้ทำ sensitivity analysis ในสองขยักคือช่วงบังคับหกเดือนแรก และช่วงตามใจตามยาวจนถึงสิบสองเดือน(มีผู้สนใจให้ต่อประมาณ 53% ทั้งสองกลุ่ม) อันหลังนี้ใช้ per protocol analaysis เพราต้องนับคนที่ให้ยาจริงเนื่องจากจะมี drop out จากการไม่สมัครใจให้ยาต่อหรือเสียชีวิตระหว่างการให้ยา (อย่าลืมว่าเรารักษามะเร็งระยะหนักในคนสูงวัยนะ อาจต้องคิดเฉพาะคนที่ได้ยาครบ เพราะถ้าคิดหมดก็จะ drop จากเสียชีวิตไปส่วนหนึ่ง) ผลก็ออกมาว่า ไม่ว่าจะคิดที่การควบคุมเคร่งครัด 6 เดือนแรก (10.5% edox กับ 10.7% delta)หรือ คิดรวมทั้ง 12 เดือนแบบ per protocol คือ 10.4% เท่ากัน (dropout พอสมควรเพราะเสียชีวิตก่อนจบการศึกษา) ก็พบว่าอัตราการเกิด outcome แทบจะเท่ากันที่ 10% เรียกว่าถ้าพิสูจน์ว่าไม่ด้อยกว่า ก็ไม่ด้อยกว่าจริงๆ (ไม่เลย NI margin ด้วย) แต่ถ้าคิด Intension to treat อาจจะมีผลต่างจากนี้

9. มาดูความปลอดภัยของการศึกษาคือพิจารณาถึงเรื่อง เลือดออก และ secondary outcome การศึกษานี้ไม่ใช้อัตราตายหรือ survival rate เหมือนอย่างการรักษามะเร็งเพราะส่วนมากก็อาการหนักพอควร และอัตราการรอดหรือเสียชีวิตขึ้นกับการรักษามะเร็งมากกว่าการรักษาลิ่มเลือดเกิดซ้ำนี้
ปรากฏว่า เลือดออกแบบรุนแรงโดยรวมนั้นไม่ต่างกัน แต่ถ้าคิดย่อยออกมากลุ่มที่ได้ edoxaban จะมีเลือดออกแบบไม่รุนแรงคือเลือดออกทางเดินอาหารมากกว่า deltaparin เหมือนกับ NOACs เกือบทุกตัว
และถ้าไปดู subgroup ก็จะพบว่ากลุ่มที่เลือดออกทางเดินอาหาร เกือบทั้งหมดคือเป็นมะเร็งระบบทางเดินอาหารนั่นเอง
อัตราการตาย อัตราการเกิดผลเสียอื่นๆ เวลาที่เกิดลิ่มเลือดหลังจากเริ่มให้ยา พบว่าไม่ต่างกันในทั้งสองกลุ่ม

10. สรุปว่า การทดลองทางการแพทย์นี้ให้คำตอบว่า ในการรักษา cancer-associated VTE เพื่อลดโอกาสการเกิดซ้ำ การใช้ยากิน NOACs ตัว edoxaban สามารถป้องกันได้ไม่ด้อยไปกว่า deltaparin ในภาพรวม อาจพบเลือดออกทางเดินอาหารได้มากกว่า deltaparin โดยเฉพาะกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งทางเดินอาหาร ข้อดีกว่าคือไม่ต้องฉีดยาทุกวันไปนานๆ โอกาสที่ผู้ป่วยจะติดตามการรักษามีมากกว่า ซึ่งแต่เดิมทีนั้นใช้ low molecular weight heparin เป็นมาตรฐานการรักษา
ข้อมูลตรงนี้คงบอกได้ว่า edoxaban ได้ขึ้นมาวัดรอยเท้าได้เท่ากับ deltaparin เรียบร้อยแล้ว

11. และจะนำมาใช้กับประชาชนคนไทยเราได้หรือไม่ การศึกษานี้มีคนเอเชียรวมอยู่ด้วยประมาณ 20% มีคนไทย 42 ราย สภาพโดยทั่วไปก็คล้ายๆกับเราเช่นกัน และคนไทยเราก็ไม่นิยมฉีดยาวันละครั้งเสียด้วย ดูแล้วก็น่าจะเหมาะสม ยกเว้นว่าเราน้ำหนักตัวน้อยกว่า อาจเข้าเกณฑ์การใช้ edoxaban ขนาดต่ำคือ 30 มิลลิกรัมต่อวัน มากกว่า แต่มันคือส่วนน้อยของการทดลองนี้นะ การใช้ขนาด 30 อาจไม่ได้เห็นผลดีเหมือน 60 มิลลิกรัมที่เป็นประชากรส่วนมากของการศึกษานี้ก็ได้
ที่สำคัญคือมันไม่ได้มี events free survival หรือ mortality benefit มากมายนักถ้าหากต้องเทียบกับราคา edoxaban ที่ยังแพงอยู่มากและถ้าหากเลือดออกก็ยังไม่มียาต้านพิษที่เจาะจงในเมืองไทย
ยังคงต้องรอการศึกษาเพิ่มอีก เช่น NOACs อื่นๆผลเป็นอย่างไร ในคนไข้ที่สภาพดีกว่านี้จะเป็นอย่างไร ถ้าใช้ยาขนาดต่ำกว่านี้จะได้ไหม และถ้ามีการศึกษาแสดง superiority จะมีความน่าเชื่อน่าใช้มากกว่านี้

12. การศึกษานี้สนับสนุนโดยบริษัทเจ้าของ edoxaban คือ Daiichi Sankyo รวมถึงทีมนักวิจัยก็มีทีมจาก Daiichi Sankyo อยู่ในทุกๆขั้นตอนการวิจัย

ใครเห็นต่างอย่างไร หรือมีมุมมองเพิ่มอย่างไร เชิญเลยครับ ขอโทษที่แอบยาวนิดนึง