ความก้าวหน้าในการรักษามะเร็ง : medical blade ... เรื่องยาว ๆ ที่น่าสนใจ เข้าใจง่าย น่าทึ่ง
การรักษามะเร็งส่วนใหญ่ในปัจจุบันยังใช้การ “เอาออก” ไม่ว่าจะผ่าตัด หรือฉายแสงทำลาย การใช้ยายังเป็นการรักษาเสริม มีไม่กี่อย่างที่ใช้เป็นการรักษาหลัก จนเมื่อประมาณสิบปีที่ผ่านมา เราเริ่มมีวิชา cancer precision medicine คือสามารถระบุตัวรับเฉพาะของเซลล์มะเร็งแล้วให้ยาที่มุ่งเป้านั้น พลานุภาพการทำลายล้างสูงและไม่เกิดความเสียหายต่อเนื้อเยื่ออื่น การพัฒนายากลุ่มนี้มีมากขึ้นเรื่อย ๆ จนถึงขั้นนำมารักษาตั้งแต่แรก ในระยะต้น ไม่ใช่เพียงการรักษาเสริมอีก
และไม่กี่ปีมานี้เรามียามหัศจรรย์ตัวหนึ่งเรียกว่า programmed cell death blocker(PD) ที่สามารถใช้ได้กับมะเร็งเกือบทุกชนิด เป็นการรักษาโดยใช้ระบบภูมิคุ้มกันของเราที่เรียกว่า cancer immunotherapy เล่าสั้น ๆ แบบนี้นะครับ คนเราจะมีระบบภูมิคุ้มกันคอยทำลายสิ่งแปลกปลอม เซลล์มะเร็งซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์ทำให้มีโปรตีนแปลก ๆ ระบบภูมิคุ้มกันเราจึงระบุว่าเป็นสิ่งแปลกปลอมและทำลายทิ้ง แต่มีการกลายพันธุ์บางจุดที่จะส่งผลต่อการตรวจจับของระบบภูมิคุ้มกัน เหมือนติดสินบน ทำให้ระบบภูมิคุ้มกันไม่ตรวจจับ ไม่ทำลาย เซลล์มะเร็งจึงเติบโตโดยไร้การตรวจสอบและกัดกินร่างกายจนตาย (อันนี้พูดถึงระบบภูมิคุ้มกันนะครับ)
เรื่องราวดำเนินต่อมา เมื่อเรารู้จักและเข้าใจกลไกของมะเร็งมากขึ้น เรามีการค้นพบการกลายพันธุ์แบบหนึ่งที่เรียกว่า deficient mismatch repair (dMMR) เซลล์มะเร็งที่เกิดการกลายพันธุ์แบบนี้จะสร้างโปรตีนที่ไปติดสินบนระบบภูมิคุ้มกัน ที่เรียกว่า PD-1 และ PD-L1 ส่งผลให้ระบบภูมิคุ้มกันไม่ตรวจจับและเซลล์มะเร็งไม่ตาย มีมะเร็งหลายชนิดที่มีสมบัติแบบนี้ แต่ที่มาทำการศึกษามากคือ มะเร็งลำไส้ใหญ่ มะเร็งลำไส้ตรง มะเร็งกระเพาะอาหาร ส่วนหนึ่งเพราะเราตรวจและรักษาได้ง่าย มีการส่องกล้องมีการเอ็กซเรย์ และการผ่าตัดก็ไม่ซับซ้อน
แล้วเราสามารถพุ่งเป้า dMMR ได้ไหม คำตอบคือ ได้ครับ เรามียาแล้ว และยาที่เราจะมายกตัวอย่างกันคือ dostorlimab แอนติบอดีสังเคราะห์ไปจับกับระบบ PD และปิดระบบคอรัปชั่น PD ทำให้ระบบตรวจสอบของร่างกายทำงาน และตัดสินพิพากษา ประหารชีวิตเซลล์มะเร็งนั้นทันที ก่อนที่ร่างกายจะเป็น fail state
แล้วมีอะไรที่น่าตื่นเต้นจะมานำเสนอ คือแบบนี้ ปกติเราจะใช้ยาพุ่งเป้าในกรณีโรคที่ผ่าไม่ได้ แพร่กระจาย และเจ้ายากลุ่มนี้เคยพิสูจน์ประโยชน์ในการเพิ่มการอยู่รอดในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ตรงมาแล้ว ลำไส้ตรงคือลำไส้ส่วนต่อจากลำไส้ใหญ่ก่อนจะมาเปิดที่ทวารหนักครับ แล้วถ้าเราเอามาใช้ตั้งแต่แรกเลย คือ หวังผลรักษาตั้งแต่แรกจะได้ไม่ต้องผ่า จะทำได้ไหม หรือ ให้ยาเพื่อให้ก้อนยุบลงจะได้ผ่าได้ง่าย กำจัดให้เกลี้ยง ที่เรียกว่า neo-adjuvant แบบนี้จะได้ไหม
คุณคิดว่าแนวคิดน่าตื่นเต้นไหม จากผ่าเป็นไม่ผ่า จากตายเป็นหาย จากผ่ายากเป็นผ่าง่าย ….ใช่แล้ว อย่างที่ทุกคนคิด มันมีการศึกษาออกมาพิสูจน์แนวคิดนี้เรียบร้อยแล้ว น่าทึ่งไหม
มีการศึกษาที่เพิ่งนำเสนอสดสดร้อนร้อน ในงานประชุมวิชาการ American Association of Cancer Research และลงตีพิมพ์ในวารสารนิวอิงแลนด์ ซึ่งน่าสนใจมากนะครับ คณะผู้วิจัยทำการศึกษาในผู้ป่วยสองกลุ่ม คือ มะเร็งลำไส้ตรงที่พบ dMMR จาการตรวจชิ้นเนื้อ และกลุ่มมะเร็งอื่น ๆ ที่นอกจากลำไส้ตรง ซึ่งเจอ dMMR เช่นกัน ส่วนใหญ่คือมะเร็งทางเดินอาหาร โดยทั้งสองกลุ่มนี้เป็นมะเร็งที่ยังไม่แพร่กระจาย ตั้งแต่ระยะหนึ่งถึงสาม ผู้ป่วยยังมีพื้นฐานร่างกายที่ดี และวางแผนการรักษาที่จะผ่าตัดอยู่แล้ว คือ มะเร็งกลุ่มนี้ใช้การผ่าตัดเป็นการรักษาหลักนะครับ ยาหรือการฉายแสงเป็นการรักษารอง หรือให้เพื่อลดขนาดก้อนเพื่อผ่าตัดง่ายเท่านั้น นำผู้ป่วยกลุ่มนี้มาให้ยา dostarlimab ทุกสามสัปดาห์เป็นเวลา 6 เดือน แล้วประเมินผลดูการตอบสนองของก้อนมะเร็ง ทดสอบแนวคิดเลยว่า เจอมะเร็งที่ตอบสนองต่อยา ก็ให้ยาเลย จะไปรอทำไม เรามาดูผลการศึกษากันนะครับ
เราวัดผลที่สองเดือนหลังฉีดยาครบกำหนดเก้าคอร์ส สิ่งที่พบน่าทึ่งมากเลย พอไปดูที่กลุ่มมะเร็งลำไส้ตรงก่อน กลุ่มที่เคยพิสูจน์มาแล้วว่าการให้ยาเกิดประโยชน์ กลุ่มนี้มี 49 คน พบว่าทั้งหมดนี้ทุกคนมีการตอบสนองระดับ complete response คือ หายสมบูรณ์ ทั้งจากการส่องกล้องและการถ่ายภาพเอ็กซเรย์ติดตามผล และไม่ต้องเข้ารับการผ่าตัดทั้ง 49 รายนั้น การตอบสนองดีในระดับ 2-6 เดือนก็เห็นผลแล้ว น่าทึ่งดีไหมครับ
กลุ่มแรกถือว่าทดสอบแนวคิดเราได้ดี แต่นั่นคือ ศึกษาในกลุ่มที่รู้อยู่แล้วว่ายาใช้ได้ดี ส่วนในกลุ่มที่สองเป็นมะเร็งที่ไม่ใช่ลำไส้ตรง มีการตอบสนองระดับ complete response 35 รายจาก 54 ราย (65%) ในกลุ่มนี้เข้ารับการผ่าตัดต่อ (แผนเดิมก็ต้องผ่าอยู่แล้ว) เพียงสองราย และทั้งสองรายไม่พบร่องรอยของมะเร็งหลงเหลืออยู่เลย
เรามาต่อที่กลุ่มที่สองกันอีก มองมาที่กลุ่มที่ตอบสนองไม่สมบูรณ์บ้าง จำนวน 19 ราย สามารถชะลอการผ่าตัดไปสามราย ใน 16 รายที่เข้ารับการผ่าตัดพบว่ามีการทำลายเซลล์มะเร็งไปเกือบหมด ที่หลงเหลืออยู่ก็เพียงที่ต่อมน้ำเหลืองเท่านั้น
ยังไม่พอ ยังน่าทึ่งไม่พอ เรามาดูการตอบสนองอื่นกันบ้าง (แต่ไม่ใช่เป้าหมายหลักของการศึกษา) เมื่อติดตามไปถึงสองปีหลังจากตอบสนองดีแล้ว พบว่ายังไม่มีการกำเริบเลย 92% ส่วนที่กำเริบเกิดที่ต่อมน้ำเหลืองเป็นหลัก ไม่ได้แพร่กระจาย ไม่ได้ลุกลาม มีกำเริบแค่ 5 รายเท่านั้นในการติดตามประมาณ 1-2 ปี
ยังไม่หมด การศึกษานี้เก็บข้อมูลเรื่อง circulating tumor DNA (ctDNA) อีกด้วย มันคืออะไรนะ ผมเคยเขียนบทความเรื่องนี้ไปสักปีกว่าแล้วล่ะครับ งั้นทบทวนสั้น ๆ การตรวจ ctDNA คือการตรวจหา DNA ที่เฉพาะกับโรคมะเร็ง และเจ้า DNA อันนี้หลุดลอยในเลือดให้เราตรวจเจอ ดังนั้นประเด็นคือ ต้องเฉพาะและต้องอยู่ในเลือด มันจึงไม่ได้เป็นการตรวจมาตรฐานของโรคมะเร็ง ณ เทคโนโลยีวันนี้ (แต่ก็พัฒนาเร็วมาก) มักจะใช้ช่วยการวินิจฉัยและติดตาม มะเร็งที่เข้าถึงยาก ส่องกล้องยาก ถ่ายภาพไม่เห็น แต่ในการศึกษานี้ มะเร็งที่เขาเลือกทำการศึกษาเป็นมะเร็งที่เข้าถึงง่าย ที่เลือกตรวจ ctDNA เพื่อต้องการพิสูจน์เรื่องนี้ด้วย ว่าการใช้ยาที่เราเลือกจะไม่ผ่าตัด ไม่รุกล้ำ มันจะใช้การตรวจที่แค่ตรวจเลือด ไม่ต้องส่องกล้อง ไม่ต้องรุกล้ำ มันไปด้วยกันได้ไหม ถ้าทำได้มันจะเปิดประตูสู่ non-invasive treatment การรักษาที่ประสิทธิภาพสูงโดยไม่เจ็บตัว นั่นเอง
มาดูที่ผลการศึกษากันครับ พบว่าผลการตรวจ ctDNA ไปด้วยกันกับผลการตรวจชิ้นเนื้อ 76% และในกลุ่มที่ตอบสนองต่อยาจะมีการลดลงของ ctDNA อย่างชัดเจนตั้งแต่ 100 วันแรกเลย ลดลงระดับสามเท่าห้าเท่า หรือใกล้ศูนย์และถ้าระดับลดลงน้อยกว่าครึ่งหรือเพิ่มขึ้น จะสอดคล้องกับการตอบสนองไม่สมบูรณ์หรือเกิดซ้ำ เรียกว่าพิสูจน์แนวคิดเรื่องการตรวจรักษาแบบไม่รุกล้ำ โดยการใช้ dostarlimab ว่าน่าจะทำได้จริงนะ ในขณะที่ศึกษานั้นเทคโนโลยีการตรวจ ctDNA ถือว่าไวและจำเพาะมากแล้ว ยิ่งในอนาคตจะยิ่งติดปีกมากขึ้น
แล้วทำไมลุงหมอจึงสรุปว่า “น่าจะทำได” ล่ะคะ ผลมันชัดขนาดนี้ ก็ต้องบอกว่า ขนาดการศึกษายังเล็กมากครับ ร้อยกว่าคนเอง คนบนรถไฟฟ้ายังมากกว่าเลย โอกาสที่ผลการศึกษาจะเกิดโดยบังเอิญยังมี ต้องศึกษาในขนาดใหญ่ขึ้นกว่านี้ และติดตามผลแค่ 1-2 ปีเท่านั้น ยังบอกไม่ได้ว่าสุดท้ายถ้าติดตามไปยาว ๆ มะเร็งจะเกิดซ้ำไหม หรือมีผลข้างเคียงอันเลวร้ายมากจากยาไหม และการจะนำไปใช้กับทุกมะเร็งที่มี dMMR ก็ยังไม่ได้ เพราะส่วนใหญ่ของการศึกษายังเป็นมะเร็งไส้ตรง ไส้ใหญ่ จะไปใช้ในมะเร็งอื่น ๆ ได้ยาก
และที่สำคัญ คงต้องออกแบบการศึกษาเพื่อการรักษาที่แท้จริงคือ ทำ randomized controlled trials ขอเติม s ด้วยเพราะต้องการหลายการศึกษา จึงจะมีน้ำหนักมากพอที่จะมาใช้รักษา แต่บอกเลยนะ ถ้าทำได้เมื่อไร แล้วผลออกมาดีมากแบบนี้ มันจะพลิกโฉมวงการรักษามะเร็งแบบพลิกฟ้าคว่ำแผ่นดินเลยนะครับ เปิดทางการใช้ยาพุ่งเป้าและการตรวจยีนแบบการแพทย์แม่นยำ ให้กว้างในทุกมิติ
น่าสนใจ น่าติดตาม ที่สำคัญ ข่าวสาร วารสาร ออกมาฟรีมากขึ้นเรื่อย ๆ เป็นข้อดีของหมอเบี้ยน้อยหอยน้อยแบบพวกเราด้วยครับ (เบี้ยใหญ่หรือหอยใหญ่ก็ปล่อยเขาไปเถอะนะ)
