สรุปการศึกษา LABA/LAMA

สรุปการศึกษา LABA/LAMA ยาวมากนะครับ สรุปมาจาก 7 RCTs + 2 Meta analysis + 1 Guidelines สำหรับแพทย์ผู้ใช้แรงงานทุกท่าน

เรามาพูดถึงแนวทางกันก่อนนะครับ ใน GOLD guideline แนวทางการรักษา COPD ในปี 2017 (อันนี้มีไม่กี่สำนัก ทำให้โรคหลอดลมอุดกั้นเรื้อรังรักษาคล้ายๆกันหมด) แนะนำให้ใข้ยาสูดพ่นที่ขยายหลอดลมชนิดออกฤทธิ์ยาวนาน ที่เรียกว่า long acting muscarinic antagonist หรืออีกชนิดคือ long acting beta 2 agonist ที่เราเรียกย่อว่า LABA หรือ LAMA ควบคุมอาการ ในกรณีที่ยาตัวเดียวใช้ไม่ได้ผลเต็มที่ก็ให้ใช้สองตัวรวมกัน และแนะนำการใช้แบบนี้ก่อนการใช้ยาสูดพ่นสเตียรอยด์ ทำไมจึงแนะนำแบบนี้ และ ได้ประโยชน์ในแง่ใด เรามาลองดูสรุปกัน

ก่อนจะไปดูสรุป ผมอยากให้เข้าใจว่า แล้วถ้าจะให้ LABA พ่นครั้งนึง ตามด้วย LAMA อีกครั้งนึง ไม่ได้หรือ ทำไมต้องมียาที่รวมแบบทูอินวันมาด้วย ..แน่นอนว่า ง่ายขึ้น สบายขึ้น ทำให้สะดวก ใช้งานง่าย ไม่ขาดยา อีกประการคือราคาถูกกว่า อย่างน้อยก็ไม่ต้องเปลืองพลาสติกมาใช้ประกอบเป็นอุปกรณ์สองอัน และถ้าคุณ ขายยา a ราคา 10 บาท ขายยา b ราคา 20 บาท แล้วเอามารวมกัน..คิดค่ารวม เอาว่าขาย 31 บาท มันจะขายออกหรือครับ อย่างน้อยๆต้องไม่แพงกว่าถ้าประสิทธิภาพไม่หนีกันมาก จะขายดีก็ต้อง 28-29 บาท

ลำดับการเล่าเรื่องจะเป็นแบบนี้ครับ คือ จะเอาไกด์ไลน์มาดูระดับหลักฐาน แล้วเล่าถึงการศึกษาที่เกี่ยวข้องในแนวทางแบบสั้นๆ หลังจากนั้นจึงมาดูสรุปในสองรายงาน meta-analysis เรียงตามลำดับเวลา คือ ของ Obs ที่ลงใน Thorax 2016 และการศึกษาของ Carzetta ใน european respiratory review ปี 2017 (ก่อนหน้านี้ในต้นปี 2016 เขาก็รีวิวไปหนึ่งครั้ง) เพราะการรวบรวมการศึกษาทั้งสองอย่างนี้น่าจะทำหลังจากที่ GOLD รวบรวมและเขียนแนวทางแล้ว

ก่อนจะอ่านต่อ การศึกษาทั้งหมดวัดผล trough FEV1 คือต้องใช้ยาไประยะเวลาหนึ่งก่อนจนคงที่และวัดค่าสมรรถภาพปอดเมื่อปอดปรับสภาพกับยาได้ อย่างน้อยก็สามเดือน การวัดผลอย่างที่สองคือ วัด area under the curve ของกราฟ FEV1 ที่เวลาชั่วโมงต่างๆหลังสูดยา ที่ถือเป็นมตรฐานในการศึกษา
ต่อมาคือการประเมินทางคลินิกที่สำคัญคือ การกำเริบของโรค ว่าการรักษาและใช้ยาจะสามารถชะลอการกำเริบหรือลดโอกาสการกำเริบได้มากน้อยเพียงใด

ส่วนสุดท้ายคือการประเมินของตัวผู้ป่วยเอง ใช้แบบสอบถามแล้วมาคิดเป็นคะแนน การทดลองและการศึกษาทั้งหมดใช้แบบสอบถาม St.George Respiratory Questionniare (SGRQ) อันนี้ยิ่งคะแนนน้อยลงยิ่งดีและแบบสอบถาม Transition Dyspnea Index อันนี้ยิ่งคะแนนมากยิ่งดี

หลักฐานของการใช้ LABA/LAMA ในแนวทางนั้นมาจากการศึกษาที่ทำออกมาเป็นรูปแบบเดียวกันของตัวยาทั้งสามตัว สามบริษัท ดังนั้นสิ่งที่ต้องคิดเอาไว้ตลอดคือ การศึกษาทั้งหมดเหล่านี้มีการสนับสนุนจากบริษัทผู้ผลิต แต่ผมขอพูดถึงการศึกษาที่มียาจำหน่ายในประเทศนะครับ

1. สำหรับคำแนะนำที่บอกว่า การใช้ยาสูดผสมนั้นจะเพิ่ม FEV1 และ ลดอาการเมื่อเทียบกับยาเดี่ยว มีการศึกษาของยา indacaterol/glycopyrronium ที่ชื่อ FLIGHT และ มีการศึกษาของ olodaterol/tiotopium ที่ชื่อ TONADO เป็นการเปรียบเทียบการรักษาระหว่างยาผสมกับยาเดี่ยว เทียบสมรรถภาพปอดและแบบทดสอบ พบว่ายาผสมดีกว่ายาเดี่ยวอย่างชัดเจน

2. สำหรับคำแนะนำว่าช่วยลดการกำเริบ ก็มีการศึกษาของ indacaterol/glycoprronium ที่ชื่อ SPARK และการศึกษาของยาตัวเดียวกันเทียบกับยาสูด LABA/ICS ที่ชื่อ FLAME พิมพ์ใน NEJM ในการศึกษา FLAME นี้นอกจากอัตราการกำเริบจะไม่ต่างกับ LABA/ICS แล้ว การศึกษายังออกแบบให้แสดงว่าเหนือกว่าอีกด้วยซึ้งการศึกษาก็พบว่า LAMA/LABA ดีกว่า LABA/ICS อย่างชัดเจน (สมรรถภาพะคะแนนแบบสอบถามก็ดีขึ้นด้วย)

การศึกษาทั้งหมดทำใน ผู้ป่วย stable COPD ทั้งสิ้น และทำในผู้ป่วยที่อาการรุนแรงปานกลางขึ้นไป โอกาสกำเริบปานกลาง มีทั้งคนที่ไม่เคยได้ยา LABA/LAMA มาก่อนหรือคนที่เคยได้ LABA ต้องมาเพิ่ม LAMA จึงเป็นที่มาคำแนะนำใช้ใน GOLD B หรือ GOLD C ที่ใช้ยาตัวเดียวไม่ได้ผล ก่อนการใช้ ICS ครับ

สรุป meta analysis ชิ้นแรกซึ่งออกมาก่อน ของ Yuji Oba จากมหาวิทยาลัยมิซซูรี่ ลงในวารสาร THORAX ได้รวบรวมการศึกษาที่เป็น good RCTs เกี่ยวกับการใช้ LABA/LAMA ซึ่งไม่มีการเปรียบเทียบตรงๆระหว่างแต่ละตัว จึงต้องใช้การทำ metaanalysis ในหลายๆตัวมาคำนวณโดยใช้โมเดลที่เรียกว่า Network Meta-Analysis โดยใช้ข้อมูลที่มีการเปรียบเทียบส่วนหลักๆครบ ในผู้ป่วย COPD ที่รุนแรงปานกลางขึ้นไปที่มีเวลาในการศึกษาตั้งแต่ 12 สัปดาห์ขึ้นไป ตัดโรคหอบหืด โรคหัวใจรุนแรงหรือเพิ่งกำเริบมาในช่วงหนึ่งเดือน คัดมาจนได้ 10 การศึกษา ...แต่ระหว่างวิเคราะห์นั้นมีข้อมูลเพิ่มมาทีหลังอีก 10 การศึกษา...ตรงนี้เพิ่มมาทีหลังแล้วเอามาวิเคราะห์เพิ่ม อาจเป็นจุดที่ไม่ดีเพราะไม่ได้เก็บมาตั้งแต่แรก การศึกษามี bias น้อย โดยมาเทียบความแตกต่างของ trough FEV1, SGRQ,และ TDI ระหว่างยาผสม ยาเดี่ยวแต่ละตัว...และยาหลอก อันนี้ถือเป็นจุดต่างสำคัญกับอีกการศึกษาที่จะกล่าวต่อไป...

Trough FEV1 สรุปว่า ยาผสมดีกว่ายาหลอกและดีกว่ายาเดี่ยว ในทุกๆระยะเวลา ผลต่างกับยาหลอกมากสุด ส่วนผลต่างกับ LAMA หรือ LABA เดี่ยวๆ ก็แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทั้งคู่
SGRQ ก็พบว่ายาผสมดีกว่ายาหลอกและดีกว่ายาเดี่ยวอย่างมีนัยสำคัญอีกแล้ว แต่ว่า สัดส่วนของการลดลงนั้น มันไม่มากพอที่จะบอกว่ามีนัยสำคัญทางคลินิก คือจะนับว่าดีขึ้นเมื่อลดลงไปมากกว่าหรือเท่ากัน 4 นี่สัดส่วนที่ลดลงมันอยู่ที่ประมาณ 1.5 เท่านั้นเมื่อเทียบกับยาหลอก นี่ก็แทบจะไม่มีความสำคัญทางคลินิกแล้ว ถ้าไปดูเทียบกับยาเดี่ยวสัดส่วนที่ลดลงยิ่งน้อยไปอีก ถึงแม้ว่าจะมีนัยสำคัญทางสถิติแต่ก็หาได้มีความสำคัญทางคลินิกไม่

TDI ผลออกมาเฉกเช่น SGRQ คือยาผสมเพิ่มคะแนนได้ดีกว่ายาหลอกและยาเดี่ยวจริง แต่ไม่มีความสำคัญทางคลินิกมากนัก เพราะว่าจะมีความสำคัญคือเพิ่ม 1 คะแนน จะดีกว่าเมื่อเทียบกับยาหลอกเท่านั้น ถ้าเทียบกับยาเดี่ยวก็เพิ่มขึ้น 0.41 เท่านั้น

การกำเริบ อันนี้ยาผสมจะแตกต่างกับยาหลอกและ LABA เท่านั้น ไม่ต่างจาก LAMA เดี่ยวๆ ส่วนถ้าดูว่าในกรณีกำเริบรุนแรงมากๆ ก็พบว่าไม่ต่างกันเลย ทั้งยาผสมและยาเดี่ยว

ผลข้างเคียง ไม่ต่างกัน

เนื่องจากการศึกษาที่ไปรวบรวมมาก็เก็บข้อมูลแบบเดียวกัน ไม่ได้จัดกลุ่มแยกประเภทความรุนแรงแบบอื่นๆ ไม่ว่าจะเป็นขนาดร่างกาย คะแนนMRCs หรือ CAT score การเดินหกนาที ที่ประเด็นเหล่านี้ก็มีความสำคัญในการทำ sensitivity analysis การศึกษานี้ใช้ได้กับกลุ่มคนไข้ที่เป็น stable COPD ความแรงปานกลาง แนวโน้มกำเริบไม่ได้สูงมากเท่านั้น และที่สำคัญการทดลองที่ไปรวบรวมมาที่เป็น RCT นั้น มี run-in period ทั้งสิ้นคือจะนำมาศึกษาเมื่อใช้อุปกรณ์ได้ถูกต้องถูกวิธี และทนยาได้ระดับหนึ่ง ด้วยเกณฑ์กำหนดที่ค่อนข้างมากนี้จึงอาจใช้ไม่ได้กับ ผู้ป่วยหลอดลมอุดกั้นเรื้อรังโดยทั่วไปทั้งหมดได้



สรุป meta analysis ชิ้นที่สอง โดย Luigino Calzetta และ Mario Cazzola จากมหาวิทยาลัยโรม สองท่านนี้ทำการศึกษาเรื่องโรคทางเดินหายใจไว้มากมายและทำ meta analysis แบบเดียวกันนี้เมื่อปี 2016 ก่อนGOLD งานชิ้นนี้ทำขึ้นหลังจากชิ้นของ Oba และหลัง GOLD สักพัก จึงสามารถเก็บตกและวิจารณ์งานของ Yuri Oba ได้ครบถ้วน ใครต้องการศึกษาเรื่อง การทำ meta analysis เขาทำได้ดีมาก และ เก็บรวบรวมแนวคิดของ LABA/LAMA เอาไว้อย่างครบทุกมิติ

เช่นเดียวกับการศึกษาแรก ไม่มี RCTs เทียบยาผสมแต่ละตัวตรงๆจึงใช้วิธี Network Meta-Analysis รวบรวมแล้วมาจัดลำดับตามตัวแปรต่างๆที่ทำเหมือนกัน ซึ่งก็คือสามตัวแปรอีกนั่นเอง trough FEV1, SGRQ, TDI เลือกการศึกษาที่คุณภาพดี ระบุ Jadad อย่างน้อยสามมาทำ มีการคิดถึงการศึกษาที่ไม่ได้ตีพิมพ์ด้วยว่าจะส่งผลต่อผลการศึกษาหรือไม่ เรียกว่า กำจัดคำถามเรื่อง bias ได้ดี โดยทำทั้งสองแบบคือ มองรวม ยาสูตรผสมทุกตัว เทียบ LABAs แบบรวม เทียบ LAMAs แบบรวม และอีกแบบคือมองแยก คือ แข่งกันเฉพาะ ยาผสมกับยาเดี่ยวของตัวเอง

จุดเน้นที่ต่างออกไปคือ Calzetta คิดว่าไม่ควรเอายาหลอกมาเปรียบเทียบ เพราะไม่ยุติธรรม เขาเอามาแต่การศึกษายาผสมเทียบยาเดี่ยว และเน้นดูระยะเวลาด้วย ว่าเวลาผ่านไป 3,6,12 เดือน การตอบสนองจะยังเหมือนเดิมไหม ได้มา 20329 คน สูสีกับของ Oba

เรามาดูผลกัน ถ้าเทียบคู่ใครคู่มัน ก็พบว่า ยาผสม LABA/LAMA เหนือกว่ายาเดี่ยวทุกรูปแบบ ทุกระยะเวลาอย่างมีนัยสำคัญ แต่จุดที่เห็นเพิ่มเติมคือ ช่วงสามเดือนแรกจะแตกต่างจากยาเดี่ยวชัดๆ ส่วนหลังหกเดือนไปความแตกต่างเริ่มลดลงและเริ่มคงที่ ชี้ให้เห็นผลของการรักษาที่จะคงที่หลังหกเดือน ซึ่งขนาดของประโยชน์เมื่อครบปี ไม่ได้ต่างจากยาเดี่ยวมากมายอะไรนัก (แต่ก็มีนัยสำคัญนะครับ)

ส่วน SGRQ กับ TDI ยาผสมเหนือกว่ายาเดี่ยวอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติทุกตัว และทุกช่วงเวลา แต่ว่าคล้ายกับที่ของ Oba ทำ คือแม้มีนัยสำคัญที่แตกต่างกันจริง แต่ความแตกต่างอันนั้นไม่มีผลเชิงคลินิกเท่าไร เพราะ SGRQ ขยับไม่เกินสองคะแนน (จะสำคัญต้องสี่) และ TDI ขยับไม่เกินหนึ่งคะแนน ยิ่งเวลาผ่านไปผลการรักษาจะยิ่งใกล้เคียงกัน

คราวนี้เรามาดู network analysis จับรวมทุกคู่ทุกตัว ในการวัดสมรรถภาพปอดนั้น ยาผสมดักว่ายาเดี่ยวอย่างมีนัยสำคัญในทุกๆจุดเวลา และ ความแตกต่างนั้นก็ลดลงตามเวลาเหมือนกับตอนที่เปรียบเทียบเป็นคู่ ..ผลต่างของยาผสม กับยาเดี่ยวจะเห็นผลชัดมาถ้าเทียบกับ LABA ความแตกต่างนี้ (mean differnce) จะลดลงถ้าเทียบกับ LAMA
ส่วน SGRQ นั้น ยาผสมก็ดีกว่ายาเดี่ยวทุกจุดเวลา (แต่ก็ไม่เกินสี่ทั้งคู่เช่นเคย) ยกเว้น เทียบกับ LAMA ที่ 12 เดือนนั้นไม่ต่างกันเลย

ทั้งสอง meta analysis ทำการวัดผล surface under cumulative ranking คือ จัดลำดับการรักษาโรคว่าอะไรดีกว่ากัน โดยช่วยได้เต็มที่ก็เต็มร้อย ช่วยไม่ได้ก็ศูนย์แต้ม วัดออกมาเหมือนกันทั่งสอง meta analysis ว่า combination LABA/LAMA นำโด่งมาเป็นที่หนึ่ง ตามมาด้วย LAMA คะแนนห่างกันประมาณ 30 แต้ม ตามมาด้วย LABA คะแนนห่างจากที่หนึ่งประมาณ 50 แต้ม และยาหลอกได้ศูนย์คะแนน


*****สรุปว่า..จากทั้ง GOLD 2017, RCTs ของแต่ละตัวยา, systematic review และ meta analysis ทั้งหมดก็ได้ว่า LAMA/LABA เหนือกว่ายาเดี่ยวๆ ทั้งในแง่สมรรถภาพปอด และ อาการที่ดีขึ้น โดยดีกว่า LABA เดี่ยวๆระดับดีมาก ดีกว่า LAMAเดี่ยวๆ ระดับปานกลาง

แต่ว่าผลดีที่เหนือกว่าชัดๆนี้ จะน้อยลงเมื่อเวลาผ่านไป โดยเฉพาะเมื่อผ่านหกเดือนแรกไปแล้ว ผลต่างทั้งสมรรถภาพปอดและอาการ จะลดลงและคงที่ แม้ว่าต่างจากยาเดี่ยวอย่างมีนัยสำคัญ แต่ก็ไม่มากมายนัก จึงแนะนำให้ใช้ถ้าใช้ยาเดี่ยวแล้วคุมอาการไม่ได้

ใช้ในผู้ป่วย COPD ที่อาการคงที่ เพราะงานวิจัยทั้งหลายกำหนดรูปแบบออกมาแบบนี้ ในกลุ่มผู้ป่วยที่อาการปานกลางถึงรุนแรง มีโอกาสกำเริบสูงพอควร (เคยกำเริบมาแล้วในหนึ่งปี) ก็เพราะงานวิจัยเลือกกลุ่มตัวอย่างลักษณะนี้มาทำการศึกษา

ผลระยะยาวเกินหนึ่งปียังไม่ทราบว่าจะดีกว่ายาเดี่ยวๆหรือไม่ ผลข้างเคียงไม่มากไปกว่ายาเดี่ยว โดยเฉพาะกลุ่มผู้ป่วยโรคหัวใจและกลุ่มผู้ป่วยต้อหิน เพียงแค่ใช้ยาด้วยความระวัง ใส่ใจเท่านั้น
ผลการรักษาดีกว่า LABA/ICS คือ salmeterol/Fluticasone น่าจะใช้เป็นทางเลือกก่อนจะให้ inhaled corticosteroid*****

ขอให้มีความสุขในสุดสับดาห์นี้นะครับ

แบบสอบถาม St.George Respiratory Questionnaire
http://www.healthstatus.sgul.ac.uk/sgrq/sgrq-downloads