obinutuzumab

โลกมันหมุนเร็วขึ้นทุกวัน ต้องตามให้ทันนะ น้องบัวลอย 🎶🎶🎶 เข้าสู่โหมดวิชาการเต็มขั้นกันหน่อย

พัฒนาการ เทคโนโลยีความรู้เรื่องมะเร็ง พันธุศาสตร์มะเร็ง และการรักษาแบบ target คือ มุ่งเป้าไปทำลายเซลมะเร็งเท่านั้นไม่ไปยุ่งกับเซลอื่นๆ ก้าวล้ำหน้าไปมากในช่วงสิบปีมานี้ จนเราเริ่มเข้าใกล้การรักษามะเร็งได้ตั้งแต่แรกและหายขาด
มะเร็งต่อมน้ำเหลืองเองก็มีการพัฒนาไปมาก หลังจากที่เราได้ค้นพบตัวรับสัญญาณ CD20 บนผิวเซลลิมโฟซัยท์ที่มีมากในเซลมะเร็งต่อมน้ำเหลือง เราสร้างสารชีวภาพที่สามารถไปจับกับตัวรับสัญญาณเฉพาะนี้ ส่งไปทำลายโดยตรงทำให้การรักษามะเร็งต่อมน้ำเหลืองก้าวกระโดดมาก และการค้นพบนั้นเป็นจุดกำเนิดการรักษาเฉพาะเป้า คือการค้นพบ rituximab (monoclonal antibody to CD20)
แต่วันนี้เราไปไกลกว่า

1. กลายเป็นมาตรฐานไปแล้วกับการรักษา lymphoma ที่ตรวจพบตัวรับ CD20 เพราะช่วยเพิ่มระยะปลอดโรค และเพิ่มโอกาสรอดชีวิตโดยรวม ถ้าหากคิดค้นยาใหม่ขึ้นมา obinutuzumab ก็คงจะต้องมาเทียบกับยาตัวนี้ จะไปเทียบกับยาหลอกคือไม่ให้ยาไม่ได้แล้ว การศึกษานี้ต้องการเทียบแบบแข่งตัวตัวเลยว่า ระหว่าง rituximab และ ยาใหม่ obinutuzumab ใครจะดีกว่ากัน

2. การศึกษานี้เลือกศึกษาในผู้ป่วย follicular lymphoma คือเป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดที่โตช้า ไม่ค่อยลุกลามมากนักที่เรียกว่า indolent lymphoma ดังนั้นเวลามีอาการก็มักจะเป็นมากเพราะโตช้าๆอาการไม่ค่อยเกิด เกิดก็ก้อนโตหรือไปกดเบียดอวัยวะอื่น

3. เลือกคนที่ตรวจพบใหม่ๆเลย ยังไม่เคยรักษา หากเป็นโรคจริงระยะรุนแรงพอควร (ระยะ 3 หรือ 4 หรือระยะสองแต่ก้อนโตกว่า 7 เซนติเมตร) สภาพร่างกายทั่วไปพอใช้ได้ มาให้สูตรยาเคมีบำบัดมาตรฐาน และครึ่งหนึ่ง 601 ราย ให้ยาเก่า rituximab และอีกครึ่ง 601 คน ให้ยาใหม่ obinutuzumab แล้วมาดูผลในระยะต่างๆทั้งระยะเข้มข้นให้หาย (induction)หรือระยะโรคสงบ (maintainance) โดยผลหลักที่ต้องการศึกษาคือ อัตราการอยู่รอดโดยที่โรคไม่กำเริบเลยที่สามปี ว่ายาใหม่ยาเก่าต่างกันไหม

4. ลักษณะการออกแบบเรียกว่า pragmatic คือ นอกจากการแบ่งกลุ่มและการให้ยาที่สนใจศึกษา ยาอื่นๆก็แล้วแต่หมอผู้รักษา เรียกว่าเป็นสถานการณ์จริง แต่ก็มีความแปรปรวนพอสมควรเพราะแต่ละคนในการทดลองก็อาจได้รับการรักษาไม่เหมือนกัน ในแง่ยาเคมี (CHOP หรือ CVP หรือ bendamustine) ที่แต่ละคน แต่ละหมออาจแปรปรวนแต่ไม่ได้เอาตรงนี้มาควบคุม

5. concealment น่าจะปกปิดได้ดี เพราะทำจากแหล่งเดียวในการทำการสุ่ม รายงานมาจุดเดียว การคำนวนประสิทธิภาพใช้ intention to treat คือคิดจากทั้งหมดที่เข้าการศึกษา ยุติธรรมดี เพราะถ้าทนผลจากยาไม่ไหวก็ต้องถือว่า ไม่สำเร็จ การคิดผลข้างเคียงคิดจาก per protocol ก็ยุติธรรมดี คิดผลเสียแต่เฉพาะคนที่ได้ยา สถิติด้วย time to events ลดความแปรปรวนจาก cox proportional ratio ที่ดี

6. ผลออกมาเป็นอย่างไร เก็บตัวอย่างได้อย่างที่คิด ออกจากการศึกษาไม่มาก อายุเฉลี่ยก็ 59 ปี เป็นหญิงมากกว่าชาย สภาพร่างกายโดยทั่วไปดี ระยะของโรคส่วนมากเกือบ 80% ก็ระยะสามและสี่ ยาเคมีบำบัดที่ได้รับส่วนมากคือ bendamustine 57% ตามด้วย CHOP 33% ...เพิ่มนิด bendamustine เป็นยาสูตรลำดับแรกๆในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิดลิมโฟซัยท์ หรือ มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดไม่รุนแรงที่ไม่ค่อยตอบสนองต่อ rituximab ส่วน CHOP เป็นสูตรยาสี่ตัวในการรักษามะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดลุกลามตามปรกติ

7. ด้วยความที่แตกต่างกัน และไม่ได้ควบคุมสูตรยาเคมีบำบัดเหล่านี้ ผู้ทำการทดลองจึงได้คิดได้ก่อนแล้วว่าจะคำนวนค่าทางสถิติ ทั้งแบบรวม และแบบแยกคำนวนตามสูตรต่างๆที่ไม่เหมือนกัน ว่าผลลัพทธ์รวมมันถูกถ่วงน้ำหนักให้โน้มเอียงจากสูตรต่างๆที่ไม่เหมือนกันหรือไม่ เรียกวิธีนี้ว่า prespecified analysis (การศึกษานี้ทำ 2 prespecified คือ สูตรยาที่ต่างกัน กับระยะของโรคที่ต่างกัน)

8. พบว่ากลุ่มผู้ป่วยที่ใช้ obinutuzumab มีคนที่มีชีวิตอยู่แบบโรคไม่ลุกลามขึ้นในระยะประมาณ 34 เดือนนั้น สูงกว่ากลุ่มที่ใช้ rituximab อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ด้วยสัดส่วนที่ลดลง 34% หรือ Hazard ratio เท่ากับ 0.66 ด้วยช่วงความเชื่อมั่น 95% ที่ 0.51-0.85, p< 0.001

9. คือเราบอกว่า ภาพรวมตลอดช่วงสามปีนี้นะ ยาใหม่ obinutuzumab สามารถเพิ่มประสิทธิภาพ (ตามคำนิยามของผลการศึกษาหลักในข้อ 3) มากกว่ายาเดิม 34% (relative risk reduction) โดยเฉลี่ย คราวนี้โดยเฉลี่ยเนี่ย เพิ่มมากสุดคือ 49% เพิ่มน้อยสุดคือ 15% เรียกว่าอย่างไรก็เพิ่มประสิทธิภาพ ไม่มีเท่ากับ และไม่มีน้อยกว่า ทำแบบนี้ซ้ำๆกัน 100 ครั้งก็จะเกิดการเพิ่มประสิทธิภาพ ที่เพิ่มแน่ๆ ไม่ลด 95 ครั้งที่อยู่ในช่วงนี้ คือมันไม่ได้เกิดจากความบังเอิญแน่ๆ โอกาสจะบังเอิญ น้อยกว่า 1 ใน พัน .... นี่คือ ความน่าจะเป็นที่เป็นไปได้ในทางสถิติ

10. ถ้าเราคัดเลือกผู้ป่วยเราให้เหมาะสมตามแบบการศึกษา โอกาสจะทำสำเร็จตามแบบการศึกษาก็มีเช่นเดียวกัน เรียกว่าการพิจารณา external validation ส่วนจะคุ้มทุนหรือไม่ต้องอาศัยเศรษฐศาสตร์การแพทย์ และ มาตรา 44

11. ความเป็นจริงนี้ เกิดตั้งแต่ช่วงเริ่มรักษาให้หายไปจนถึงระยะโรคสงบ ในช่วงแรกที่เร่งให้โรคหายนั้น (induction) อัตราการหายไม่ต่างกันในยาใหม่ยาเก่า แต่เมื่อเริ่มเข้าสู่ระยะโรคสงบจะแตกต่างกันชัดเจน โดยเป้าหมายรองของการศึกษาที่สำคัญอีกคือ แม้ระยะเวลาที่โรคไม่กำเริบจะต่างกัน แต่อัตราการอยู่รอดโดยรวมของทั้งยาใหม่และยาเก่าแตกต่างกันอย่างไม่มีนัยสำคัญ และ ขนาดของก้อนที่ติดตามจากการถ่ายภาพรังสีทั้งยาใหม่ยาเก่า แตกต่างกันอย่างไม่มีนัยสำคัญ คือต่างกันนะแต่พลังทางสถิติไม่มากพอที่จะบอกว่ามันต่าง

12. โอเค ประโยชน์ที่ได้จากยาใหม่เราเห็นแล้วล่ะ แต่มีอะไรแฝงหรือไม่ ทำไมอัตราการมีชีวิตรอดโดยรวมดูไม่ต่างกันนักหรือเป็นจากผลข้างเคียง ในการวิเคราะห์ผลข้างเคียงจากยา ก็พบว่าผลข้างเคียงทั้งหมดในกลุ่มยาใหม่พบมากกว่ายาเก่า มากแบบมีนัยสำคัญเลย .. แต่ถ้าไปดูลึกลงไป ผลข้างเคียงนั้นไม่ได้เป็นเหตุที่ต้องหยุดให้ยา และในส่วนผลข้างเคียงรุนแรงจนต้องหยุดยา ทั้งยาใหม่และเก่า ยาใหม่ก็พบมากกว่ายาเก่า ...ก็อาจจะเป็นสาเหตุนี้ได้นะ เกิดจากผลข้างเคียงรุนแรง ต้องไปพิจารณาต่อว่าที่เกิดผลข้างเคียงรุนแรงจนเสียชีวิตมันส่งผลต่อ overall survival หรือไม่

13. หรือเกิดจากการที่มีความแปรปรวนของสูตรยาเคมีที่แตกต่างกัน เราก็มาดู pre-specified analysis ในข้อ 7 ก็พบว่าไม่ว่าใช้ยาเคมีสูตรใด หรือระยะของโรคเป็นอย่างใด ผลประสิทธิภาพของยาใหม่ต่อยาเก่าก็ไปในทิศทางเดียวกันผลรวม คือปัจจัยของสูตรยากับระยะโรคที่ต่างกัน ไม่มีผลต่อประสิทธิภาพยาและผลการรักษาโดยรวม เรียกว่าระยะใด รักษาแบบใด การใช้ obinutuzumab ก็เกิดประโยชน์ดังการศึกษา

14. อันนี้ผมสรุปเองนะ การศึกษา GALLIUM นี้ บอกถึงตัวเลือกการใช้ยาอีกหนึ่งตัวคือ obinutuzumab ในการรักษาโรค follicular lymphomaที่มีตัวรับ CD20 ในระยะท้ายของโรคแต่สุขภาพโดยรวมคนไข้ยังดี โดยใช้ร่วมกับยาเคมีบำบัดมาตรฐาน เพิ่ม progression-free survival แต่ไม่เพิ่มอัตราการอยู่รอดโดยรวม ยังคงต้องพัฒนาและศึกษาต่อไปอีกหากจะพัฒนาให้ดีกว่าของเดิมคือ rituximab

15. สัปดาห์หน้าก็ถึงวันแดงเดือดแล้ว ขณะนี้ทีมลิเวอร์พูลก็เปรียบเสมือนยาใหม่ แมนยูก็เปรียบเสมือนยาเก่า การทดสอบนี้น่าจะพอบอกได้ ทดสอบสมมติฐานได้ว่า ลิเวอร์พูลไม่ได้ด้อยกว่าแมนยู พูดเป็นภาษาชาวบ้านคือ ลิเวอร์พูลต่อครึ่งลูก !!