การเดินทางตามหัวใจของ febuxostat
ยา allopurinol เป็นยาลดกรดยูริกที่ใช้กันมานาน ประสิทธิภาพดี หาง่าย ราคาถูก แล้วยา febuxostat จะมาช่วยอะไร
ยากลุ่มนี้ลดการสร้างกรดยูริก โดยไปยับยั้งเอนไซม์ xanthine oxidase ที่จะเปลี่ยนพิวรีน เป็นกรดยูริก ส่งผลให้กรดยูริกลดลง การเกิดเกาต์กำเริบลดลง ขับสารของเสียจากเซลล์มะเร็งที่ถูกทำลาย
allopurinol จะยับยั้งเอนไซม์แบบไม่เฉพาะเจาะจง คาดเดาผลได้ยาก ยาต้องปรับตามการทำงานของไต และเกิดการแพ้ยารุนแรงได้บ่อย
การถือกำเนิดของ febuxostat ก็ปิดจุดอ่อนนี้ ออกฤทธิ์เฉพาะเจาะจงต่อเอนไซม์นี้ คาดเดาผลง่ายกว่า ผลข้างเคียงน้อย ยาขับทางตับ และลดโอกาสเกิดแพ้ยารุนแรงที่ต่างจาก allopurinol
ยิ่งในยุคปัจจุบัน เราตรวจยีนแพ้ยา HLA B* 58:01 ที่เฉพาะเจาะจงกับการแพ้ยารุนแรงของ allopurinol ทำให้คนที่มียีนแพ้ยา มีทางเลือกการลดกรดยูริกที่ดีกับ febuxostat
แต่เรื่องราวไม่ราบรื่นแบบนั้น
เมื่อยา rosiglitasone ยาเบาหวานชนิดหนึ่ง มีข้อมูลว่าเพิ่มการเกิดหัวใจวายและถูกเตือนการใช้ยา เรียกว่า ยาที่เราหวังผลมาลดโรคหัวใจจากโรคเบาหวาน กลับเกิดโรคหัวใจมากขึ้นจากยา องค์การอาหารและยาสหรัฐ จึงเพิ่มความกังวล และออกมาตรการมาควบคุม
ยาที่ใช้รักษาโรคเรื้อรัง และโรคเรื้อรังนั้นส่งผลต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด องค์การอาหารและยาได้กำหนดว่า ยาที่ใช้รักษาโรคต่าง ๆ นี้จะต้องมีบทพิสูจน์ว่า ตัวยาไม่ทำให้เกิดโรคหัวใจมากกว่าเดิม เราจึงเห็นยาความดัน ยาเบาหวาน ที่กำเนิดหลังประกาศนี้ ต้องมีการศึกษารองรับ ยาหลายตัวได้พิสูจน์ด้วยว่าทำให้โรคหัวใจดีขึ้นอีกต่างหาก เช่น ยาเบาหวาน SGLT2i
โรคกรดยูริกในเลือดสูง (จะมีเกาต์หรือไม่ ก็อีกเรื่อง) เพิ่มโอกาสเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด ทำให้ยาลดกรดยูริกต้องมีการศึกษา เพื่อรับรองผลนี้ และนั่นคือด่านแรกของ feb ของเรา
การศึกษาแรกคือ CARES ทำการศึกษาในผู้ป่วยโรคเกาต์ ที่มีโรคหัวใจและหลอดเลือดด้วย จำนวนประมาณ 6200 ราย เทียบใช้ยา feb และ allopurinol ว่าจะพบ ผลรวมโรคหัวใจและหลอดเลือด (MACE : major adverse cardiovasculae events) ต่างจาก allopurinol หรือไม่ ย้ำนะ เพื่อพิสูจน์ว่า ไม่ด้อยไปกว่า allopurinol นะครับ
ผลการศึกษาออกมาว่า MACE โดยรวมไม่ด้อยไปกว่า allopurinol เรียกว่าเป้าหลักของการศึกษาบอกว่า ก็ไม่ได้ด้อยกว่าตัวเดิม น่าจะผ่านเกณฑ์
แต่เรื่องราวไม่ราบรื่นแบบนั้น
หากมาดู “ผลย่อยของผลรวม” คือ อัตราตายรวม และอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจ สองข้อนี้พบสูงกว่ายา allopurinol อย่างมีนัยสำคัญ จึงเป็นเหตุทำให้องค์การอาหารและยา ออกคำเตือนว่า ผู้ที่เป็นโรคหัวใจ กรุณาระวังในการใช้ยา feb ในการรักษา
การศึกษาและการประกาศเตือนนี้เกิดในปี 2018 ในเวลานั้นถือเป็นหลักฐานที่ดีที่สุดเท่าที่มี แต่ก็ยังมีข้อเคลือบแคลงสำคัญของการศึกษาสามประการ
1.คนที่หลุดจากการศึกษาสูงถึง 45% นับว่าสูงมาก และส่งผลต่อผลวิจัย ทำให้ power ของการศึกษาลดลง
2.คนที่เข้ารับการศึกษาส่วนมากไม่ได้รับยาเพื่อป้องกันการกำเริบเฉียบพลัน เราเชื่อว่า การกำเริบเฉียบพลันนี้ทำให้โรคหัวใจกำเริบด้วย (ปกติเราจะใช้ยา colchicine ร่วมกับการลดกรดยูริก เพื่อคุมกำเริบ)
3.จุดที่ feb เกิดโรคมากกว่า เป็นหัวข้อย่อยในหัวข้อรวม ที่ถูกกำหนดไว้ตั้งแต่ต้นว่าจะคิดคำนวณ (pre-specified analysis) แม้จะย่อย แต่มันถูกกำหนดแต่แรก จึงมีน้ำหนักมาก ต่างจากการวิเคราะห์ภายหลัง (post-hoc subgroup analysis) ที่น้ำหนักความน่าเชื่อต่ำกว่า
ทั้งอเมริกา และทั่วโลก ยึดคำประกาศขององค์การอาหารและยาสหรัฐ สำหรับคำเตือนการใช้ยา febuxostat จนกระทั่งยุโรปโดยองค์กร EMA ทำการศึกษาในฝั่งยุโรปในชื่อ FAST เพื่อประเมินความปลอดภัยของ febuxostat บ้าง ในปี 2020 แต่คราวนี้รูปแบบการศึกษาต่างออกไปบ้าง และผลการศึกษานั้น…มาติดตามกัน
การศึกษา FAST ศึกษาในผู้ป่วยโรคเกาต์ที่มีความเสี่ยงการเกิดโรคหัวใจ จำนวน 6000 กว่าราย เปรียบเทียบระหว่างใช้ยา feb กับ allopurinol อีกเช่นเคย และเปรียบเทียบ MACE : major adverse cardiovascular events เช่นกัน โดยเป้าหมายว่า “ไม่ด้อยไปกว่า allopurinol”
ผลการศึกษา FAST พบว่า feb เกิดผลรวมโรคหัวใจไม่ต่างจาก allopurinol โดยที่คนหลุดจากการวิจัยน้อยลงมาก และคราวนี้เกือบทั้งหมดได้รับการป้องกันเกาต์กำเริบ เรียกว่าคนละขั้วกับการศึกษา CARES ก่อนหน้านี้ แต่ทว่าในการศึกษา FAST มีคนที่เคยได้ allopurinol มาก่อนแล้วเกินครึ่ง อาจจะส่งผลต่อการวิจัย
แล้วจะอย่างไร ในเมื่อผลการศึกษาใหญ่ทั้งสอง ออกมาแบบนี้ ไม่ไปทางเดียวกัน มีจุดน่ากังวลคนละแบบ แถมทั้งคู่เป็นการเปรียบเทียบกันเอง ไม่ใช่การเปรียบเทียบกับการไม่ใช้ยา หรือ ยาหลอก แต่อย่างใด (เพราะหวังผลความไม่ด้อยกว่า นั่นเอง)
ปี 2021 สมาคมแพทย์โรคหัวใจสหรัฐอเมริกา ได้ทำการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อหาคำตอบนี้ ลงในวารสาร JAHA เดือนมีนาคม 2021 เป็นการศึกษาเก็บข้อมูลย้อนหลัง 5 ปี ในผู้ป่วยที่ใช้ยาจริงในการรักษาจริง (ไม่ใช่การทดลอง) จำนวนประมาณ 470,000 ราย มีโรคหัวใจอยู่แล้วประมาณ 30% เป็นกลุ่มที่ใช้ febuxostat ประมาณ 27,000 ราย โดยวัดผล MACE อีกเช่นกัน
พึงระลึกไว้เสมอว่านี่คือการเก็บข้อมูลย้อนหลัง ไม่ได้ออกแบบมาเพื่อควบคุมตัวแปรดังเช่น CARES หรือ FAST จึงมีความแปรปรวนสูง แต่บอกข้อมูลในสถานการณ์จริงได้ดี ทางผู้วิจัยจึงต้องมีการปรับทั้งสองกลุ่มให้พอเทียบกันได้ โดยใช้วิธีเรียกว่า propensity score matching
ผลออกมาว่า การเกิด MACE ของกลุ่ม febuxostat แทบจะเท่ากันกับยา allopurinol ไม่ว่าจะมีโรคหัวใจเดิมหรือไม่ หรือไม่ว่าจะเป็นหัวข้อย่อยใดของผล MACE ก็ตามที
ในโลกแห่งความจริงไม่เกิด แต่พึงระลึกว่า ข้อมูลบางส่วนเกิดหลังคำแนะนำระวังการใช้ในผู้ป่วยโรคหัวใจ กลุ่มคนที่ได้ feb จึงได้รับการพิจารณาการใช้ถ้วนถี่ ในเรื่องโรคหัวใจ จึงอาจทำให้ผลการศึกษาเอียงไปทางว่า feb ไม่ค่อยเกิดโรคหัวใจ และอีกข้อคือความก้าวล้ำนำสมัยของการรักษาป้องกันโรคหัวใจมีประสิทธิภาพสูงมากในช่วงเวลาที่เก็บข้อมูล ที่อาจจะแตกต่างจากชุดข้อมูลของ CARES เมื่อ หกเจ็ดปีก่อน
การเดินทางของ feb เริ่มไปในทางเข้าหาหัวใจมากขึ้น ข้อมูลจริงเรื่องความอันตรายลดลงเมื่อเวลาผ่านไป สะสมข้อมูลมากขึ้น ประกอบกับการตรวจยีนแพ้ยาแพร่หลายง่ายขึ้น ยาเองก็หมดสิทธิบัตรคุ้มครอง สามารถผลิตยาแบบ generic drug ในราคาที่ถูกกว่าเดิม
กระตุ้นให้ต้องมีการศึกษาออกมาเพื่อหาคำตอบว่า เราจะเอาอย่างไรดีกับ febuxostat
งานประชุมวิชาการสมาคมแพทย์โรคข้ออังกฤษ 2025 มีการนำเสนอผลการศึกษาเก็บข้อมูลย้อนหลังจากการใช้จริง จากเครือข่ายข้อมูลสาธารณสุขที่ยอดเยี่ยมของอังกฤษ Clinical Practice Research Datalink เกี่ยวกับการเกิดโรคหัวใจจากยา febuxostat
แต่ เอ ดูไม่น่าตื่นเต้น เพราะทางอเมริกาก็ทำการศึกษาแบบนี้และทราบผลมาตั้งแต่สี่ปีก่อน มันคนละอย่างกันครับ
เครือข่ายข้อมูลสาธารณสุขของอังกฤษ มีการเก็บข้อมูลละเอียด ปรับปรุงให้ทันสมัย ข้อมูลไม่ตกหล่น โดยบริษัทมืออาชีพด้านการเก็บ วิเคราะห์ สังเคราะห์ข้อมูล ที่เราเคยได้ยินเช่น UK biobank บริษัทกลุ่มนี้มีการเก็บข้อมูลที่ครบถ้วน แยกลุ่ม แจกแจง จนสามารถทำวิจัยย้อนหลังได้แม่น วิจัยไปข้างหน้าได้สมบูรณ์ และออกแบบนโยบายสาธารณะได้ตรงเป้ามาก
ผู้ป่วยโรคเกาต์ในปี 2008-2021 ตั้งแต่ยา feb ได้รับการอนุมัติใช้ ผ่านมาจนมีคำเตือนการใช้ในผู้ป่วยโรคหัวใจ จำนวนประมาณ 300,000 ราย ได้รับ alloprinol ประมาณ 97,000 ราย ได้รับ feb จำนวนประมาณ 7,300 ราย ที่เหลือไม่ได้รับยาลดกรดยูริก จัดเป็นกลุ่มเปรียบเทียบ (placebo)
ใช่แล้ว ในบรรดาสามการศึกษาที่กล่าวมา ไม่มีการเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้ยาเลย (placebo) จึงบอกไม่ได้ว่ากลุ่มที่มาศึกษาเขาจะมีการเกิดโรคหัวใจอยู่แล้วตามธรรมชาติของโรค หรือพูดอีกแง่ ผลที่เกิดจาก feb มันเกิดโดยบังเอิญหรือไม่…แต่การศึกษาจากอังกฤษนี้ มีตัวเปรียบเทียบ
วัดผลสิ่งเดิมคือ MACEs และสิ่งที่พบกลับมีความน่าสนใจกว่านั้น
ไม่ว่าจะใช้ยา febuxostat หรือ allopurinol อัตราการเกิด MACEs แทบไม่ต่างกัน และไม่ต่างจากยาหลอกอีกด้วย (HR 1.07) ถ้ามีการป้องกันเกาต์กำเริบด้วยยา colchicine หรือ NSAIDs แต่หากไม่มีการป้องกันเกาต์กำเริบ พบว่าทั้งยา feb (HR 1.12) และ allopurinol (HR 1.27) เกิด MACEs มากกว่ายาหลอกอย่างมีนัยสำคัญทั้งคู่ และยาสองตัวนี้เกิดในระดับที่เท่ากันด้วย
ตอบคำถามข้อสงสัยในการศึกษา CARES ที่ส่วนมากไม่ได้ให้ยาป้องกันเกาต์กำเริบ และพบว่ายา febuxostat เกิดบางข้อของ MACEs มากกว่า พบความจริงว่าการกำเริบและอักเสบเฉียบพลันเป็นประเด็นสำคัญที่ทำให้โรคหัวใจเกิดมากขึ้น หากป้องกันการกำเริบ จะลด MACEs ได้ ไม่ว่าจะลดกรดยูริกด้วยยาใด
เมื่อรวบรวมข้อมูลทั้งสี่การศึกษาใหญ่ สรุปได้ว่าการใช้ยา febuxostat ไม่ได้น่ากลัวอย่างที่คิด ไม่เป็นข้อห้ามการใช้ในผู้ป่วยโรคหัวใจและหลอดเลือด ไม่ว่า US-FDA จะถอนคำเตือนหรือไม่ ผมก็เห็นว่าผู้ป่วยกรดยูริกสูงอย่างไรก็ต้องระวังโรคหัวใจเสมอ และประเด็นสำคัญคือ ต้องป้องกันการเกิดเกาต์กำเริบ(อักเสบเฉียบพลัน) ในการรักษา ซึ่งปรกติก็ควรทำอยู่แล้วนะครับต่อให้ไม่มีการศึกษามายืนยันก็ตาม
น่าจะเป็นการเดินทางผ่านเส้นทางหัวใจของยา febuxostat อย่างสมบูรณ์ เพื่อให้ทุกท่านที่ใช้ยาได้มีข้อมูลครบถ้วนเพื่อตัดสินใจ
