DIPAK 1 study

นาน ๆ ทีมาอ่านวารสารทางการแพทย์ วันนี้เลือก DIPAK 1 study ลงตีพิมพ์ใน JAMA พุธที่ 21 พฤศจิกายนนี้ เป็นการศึกษาถึงประสิทธิภาพของยา Lancreotide ในการชะลอความเสื่อมของไตในโรคถุงน้ำที่ไต ADPKD

เกริ่นก่อน โรคถุงน้ำที่ไต autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) เกิดจากความผิดปกติของยีน PKD ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนเด่น คนที่ป่วยเป็นโรคจะมีเกณฑ์การวินิจฉัยด้วย Modified Levine's Criteria เมื่อป่วยแล้วปัญหาสำคัญคือทำให้ไตเสื่อมเร็วกว่าปรกติ
ปัจจุบันเราพบว่า เอ็นไซม์ adenylyl cyclase และสาร cyclic adenosine monophosphate มีบทบาทสำคัญที่ทำให้เซลล์ท่อไตเจริญกว่าปรกติและมีของเหลวมาสะสมเป็นซีสต์
และสาร Somatostatin สามารถยับยั้งเอนไซม์และการสร้างสารดังกล่าว น่าจะชะลอความเชื่อมของไตและลดปริมาณของไตได้ ก่อนหน้านี้มีการศึกษายา octreotide, pasireotide และ lancreotide แต่ขนาดการศึกษาไม่ใหญ่มากและติดตามไม่นานพอ
การศึกษา TEMPO ใช้ยา tolvaptan (V2 receptor antagonist) มีผลในโรคระยะต้น ๆ

การศึกษา DIPAK 1 เป็นการศึกษาการใช้ยา lancreotide ในโรค ADPKD ที่ไม่ใช่ระยะต้น ว่าจะช่วยรักษาได้มากน้อยเพียงใดและมีผลเสียหรือไม่ รวมทั้งจะได้นำไปต่อยอดการศึกษาวิเคราะห์ต้นทุนต่อไป (lancreotide มันแพง)
แพทย์และนักวิจัยชาวเนเธอร์แลนด์จึงได้ทำการศึกษาแบบ multicenter randomised controlled trial 66 โรงพยาบาล เป็นการศึกษาที่ใหญ่พอควรและติดตามนานพอที่จะเห็นการเปลี่ยนแปลง เพื่อดูการชะลอความเสื่อมและปริมาณของไต (ยิ่งขนาดใหญ่ยิ่งไม่ดี)

เกณฑ์ในการคัดเลือกหลักคือ อายุ 18-60 ปีที่ได้รับเกณฑ์การวินิจฉัย ADPKD และมีความเสื่อมของไต (คิดตามการกรองของไต) ที่ระยะสามหรือสี่ โดยไม่มีข้อห้ามที่จะทำให้ติดตามผลคลาดเคลื่อน คือ หัวใจเต้นช้า นิ่งถุงน้ำดี ตับอ่อนอักเสบ เพราะอาจมีปัญหากับยาที่ศึกษา และโรคเบาหวาน ใช้ยาต้านการอักเสบ NSAIDs ยา lithium ยา tolvaptan เพราะยากลุ่มนี้และโรคกลุ่มนี้อาจรบกวนการวัดผลได้ ทำให้เราไม่ทรายว่าเป็นผลจากยาจริงหรือไม่

การสุ่มตัวอย่างใช้ block of 6 ทำไมต้องสุ่มแบบนี้ด้วย เพื่อลดโอกาสที่จะมีความเอนเอียงจากการเลือกรักษาในกรณีกลุ่มตัวอย่างไม่ได้มากนัก โดยใช้วิชาสถิติว่าหากมีการสุ่มการรักษาสองแบบนี้ จัดเป็นรูปแบบหกตำแหน่ง จะได้แบบอะไรบ้าง แล้วจึงเลือกแบบหนึ่งในนั้นมาสุ่มเรียงลำตับต่อกันไปจนครบ (ต้องใช้วิชาการเรียงลำดับและจัดหมู่ในวิชาคณิตศาสตร์) จะสุ่มได้ 6!÷[2!×(6-2)!]
เรียกว่าสุ่มเลือกในกลุ่มที่สุ่มมาแล้วซ้อนกันอีกที เพื่อกระจายกลุ่มตัวอย่างให้เท่ากัน ลดการมี allocation bias โดยเฉพาะในกลุ่มตัวอย่างที่ไม่มากนัก

เมื่อสุ่มแยกแล้ว กำหนดให้คนที่เป็นกลุ่มควบคุมคือได้รับการรักษาตามมาตรฐาน และจากการศึกษาที่ผ่านมาจะประเมินว่า ค่า GFR น่าจะลดลงประมาณ 5.1 ml/min ต่อปี ที่ใช้เป็นฐานการคิดว่าถ้าใช้ lancreotide จะลดลงเท่าไร ตัวเลขมาจากการศึกษาที่ไม่ใช่เป็นการทดลองนะครับ
ส่วนกลุ่มทดลอง ให้ยา lancreotide ในรูปแบบเจลฉีดใต้ผิวหนัง 120 มิลลิกรัมทุกสี่สัปดาห์ โดยสามารถปรับลดได้ถ้าค่าไตเสื่อมลงหรือทนผลข้างเคียงไม่ไหว ในขณะที่กลุ่มควบคุมนั้น ไม่ได้ฉีดยาหลอกแต่อย่างใด ..จุดนี้เป็นประเด็นสำคัญว่า ไม่ได้ทำการ blind คนไข้และหมอ อาจทำให้มีความโน้มเอียงว่าได้ยาหรือไม่ได้ยา ทำให้ผลจะออกมาต่างจากความจริงได้

สิ่งทีต้องการศึกษากคือ อัตราการเปลี่ยนแปลงของ GFR ตั้งเป้าที่การลดลงของ GFR นี้ต้องดีกว่ากลุ่มควบคุมอย่างน้อย 30% เรียกว่าคิดใหญ่เลยทีเดียว ต้องการกลุ่มตัวอย่างทั้งสิ้น 300 คนคือกลุ่มละ 150 คน โดยต้องมีคนที่หลุดจากการทดลองไม่เกิน 20% จึงจะได้ power ของการศึกษา 80% อย่าลืมตรงนี้เวลาเราอ่านผลการศึกษาว่า dropout มากเกินจะมีผลต่อ power ของการศึกษาและอาจต้องมาพิจารณา per-protocol analysis

สำหรับจำนวนคนที่เข้าทดลอง จากการคำนวณบนพื้นฐานดีกว่ากลุ่มควบคุม 30% ต้องการกลุ่มละ 300 คน เมื่อนำมาแบ่วกลุ่มแล้วจะวัดผลติดตามอีก 6 ครั้งจนหมดช่วงศึกษาที่ 120 สัปดาห์ แถมยังติดตามผลต่อเนื่องหลังจากศึกษาครบเพื่อดู legacy effect หลังจากหยุดยาอีก 12 สัปดาห์
ติดตามค่า GFR โดย MDRD formula ใช้ทั้งครีอาตินินและซิสตาตินซี ที่เจ๋งคือมีการทำ MRI เพื่อวัด total kidney volume อีกด้วย (แต่ไม่ใช่ primary endpoint นะ)
สรุปว่าได้มา 309 รายหลังจากสุ่มแล้ว ได้กลุ่มที่ควบคุม 155 คน (นำมาวิเคราะห์ 152 และอยู่จนจบ 143 ราย) กลุ่มที่ได้ Lancreotide 154 ราย (นำมาวิเคราะห์ 153 ราย อยู่จนครบ 118 ราย) โดยรวมออกจากการศึกษา 15% แต่ว่าในกลุ่มที่ได้ยานั้น ออกจากการศึกษาถึง 23% เลยทีเดียว มากกว่าที่คาดเอาไว้พอควร

ต่อมาเราจะมาอ่านผล สรุปและวิเคราะห์รวมกันไปเลยนะ

มาดูภาพรวมก่อน กลุ่มตัวอย่างทั้งหมด หญิงชายพอ ๆ กัน อายุเฉลี่ยที่ 48 ปี และส่วนมากคือเกือบทั้งหมด (96%) เป็นชาวผิวขาวนะครับอาจต้องนำมาคิดนิดนึงกับการนำมาใช้กับพวกเรา ทั้งหมดเป็นไตเสื่อมระยะต้น ระยะ 2-3 เท่านั้นได้รับการรักษาควบคุมความดันดี ได้รับยามาตรฐานคือ RAS blockade เกิน 85% ปริมาตรไตไม่ใหญ่มากนัก เรียกว่าโดยรวมเป็นโรคในระยะต้นถึงระยะกลางเท่านั้นนะครับ อันนี้คือข้อจำกัดว่าจะเอาไปใช้ในระยะท้ายไม่ได้เพราะการศึกษามันตัดออก
มาดูผลการศึกษาหลักก่อนนะครับ คือการลดลงของ GFR ในช่วง 12 สัปดาห์แรกนั้นกลุ่มที่ได้ lancreotide นั้น GFR ลดลงมากกว่ากลุ่มควบคุมเสียอีก คือกลุ่มได้ยาลดลง -1.6 ส่วนกลุ่มควบคุมลดลง -0.6 แต่พอติดตามไปจนจบการศึกษาพบว่าการลดลงของ GFR ทั้งสองกลุ่มพอ ๆ กันเลยคือประมาณ -3.5 ความแตกต่างกันของการลดลง GFR ทั้งสองกลุ่มคือ -0.08 ใน 95%CI อยู่ที่ -0.71 ถึง -0.56 ค่า p = 0.81 สรุปว่าต่างกันแต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติครับ แต่อย่าลืมนะว่า dropout rate มากกว่าที่กำหนด และ การลดลงของ GFR แม้แต่ในกลุ่มควบคุมยังลดลงน้อยกว่าที่กะเกณฑ์เอาไว้คือ -5.1 ประเด็นนี้อาจทำให้ power ของการศึกษาถูกกระทบกระเทือนเลยนะ
( หรืออาจจะคิดใหญ่คืออาจหาญจะต่างกันถึง 30%)

ส่วนเป้าหมายรอง secondary outcome คือ GFR ที่ลดลงเมื่อเทียบกับก่อนรักษาก็พบว่าทั้งสองกลุ่มไม่ต่างกัน คุณภาพชีวิตไม่ต่างกัน ส่วนปริมาตรของไตนั้นพบว่ากลุ่มที่ได้ยา lancreotide ปริมาตรไตเล็กกว่ากลุ่มควบคุม คือสามารถชลอการเปลี่ยนแปลงของไตได้จริง แต่ว่าไม่มีนัยสำคัญทางสถิติอีกเช่นกันครับ หันมาดู prespecified analysis ไม่ว่าจะอายุ เพศหรือระดับไตเสื่อม ไม่ว่าคิดแยกแบบไหนก็เหมือนกันคือ ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ
และเมื่อติดตามไปหลังจากที่หยุดยาไปแล้ว 12 สัปดาห์ก็พบว่าการเปลี่ยนแปลงยังไปในทิศทางเดิมคือ แทบจะไม่ต่างกันนั่นเอง ส่วนผลข้างเคียงนั้น แน่นอนว่ากลุ่มได้รับยาจะเจอมากกว่าแน่ๆ เพราะมันไม่ได้ blind คนไข้ไงครับ และเป็นจริงแบบนั้นจริง ๆ คือผลข้างเคียงที่พบมากคือ ปฏิกิริยาตรงจุดฉีดยานั่นเองที่พบมากกว่า

สรุปว่า การให้ยา lancreotide ไม่สามารถชลอความเสื่อมของไตในโรค ADPKD ที่ระยะแรกถึงระยะกลางได้ครับ รายละเอียดผมวิจารณ์ในผลการศึกษาแล้ว

ความเห็นส่วนตัวนั้น ยังคิดว่าอาจจะเริ่มยิงการรักษาช้าไป การเปลี่ยนแปลงมันเกิดขึ้นแล้วเหมือนเปิดกล่องแพนโดร่าแล้ว ยากจะชลอได้ และอาจจะต้องออกแบบการติดตามให้ dropout rate ลดลง ในการศึกษาก็ไม่ได้บอก per protocol analysis เสียด้วย ส่วนการไม่ blind คนไข้ไม่ได้มีผลมากนักครับ แถมผลการศึกษาออกมาว่าไม่มี nocebo effects อีกด้วย
การศึกษานี้เป็นการศึกษาขนาดใหญ่และติดตามนาน ในโรคที่ไม่ได้พบมากนัก แม้ผลจะเป็น negative และมีจุดด้อยมากมาย แต่บวกลบคูณหารแล้ว ผมคิดว่าเชื่อได้ครับ (ผลการศึกษา ALADIN ของยา octreotide ก็ไปในทางเดียวกัน)

ใครมีความเห็นอย่างใดบ้างครับ

ที่มา
Meijer E, Drenth JP, d'Agnolo H, et al. Rationale and design of the DIPAK 1 study: a randomized controlled clinical trial assessing the efficacy of lanreotide to Halt disease progression in autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2013;63(3):446-55

Meijer E, Visser FW, van Aerts RMM, et al. Effect of Lanreotide on Kidney Function in Patients With Autosomal Dominant Polycystic Kidney DiseaseThe DIPAK 1 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;320(19):2010–2019. doi:10.1001/jama.2018.15870