journal club alendronate denozumab

วารสารสโมสร

journal club วันนี้ขอนำเสนอการศึกษาติดตามผลเปรียบเทียบการเกิดกระดูกหัก ในผู้ป่วยกระดูกพรุนที่ใช้ยา alendronate ยาดั้งเดิมของเรา เทียบกับการใช้ยาใหม่ denosumab รายงานการศึกษาจากเดนมาร์ก ตีพิมพ์ในวารสาร JAMA Network Open เมื่อ 19 เมษายน 2562 ที่ผ่านมา

ที่มาที่ไป :

การรักษาโรคกระดูกพรุน ไม่ว่าจะป้องกันก่อนหักหรือรักษาหลังจากกระดูกหัก ยังมีความสำคัญที่จะลดอัตราความพิการ การทุพพลภาพ การรับการผ่าตัด มียาหลายตัวที่มาใช้ในการรักษาร่วมกับการปฏิบัติตัวพื้นฐานเช่น การเสริมแคลเซียมวิตามินดี การออกกำลังกาย
ยาที่ใช้มานานคือยา bisphosphonates รู้จักกันดี ประสิทธิภาพสูงและราคาไม่แพง มีทั้งแบบกินทุกวันและกินสัปดาห์ละครั้ง ผลจากการปกป้องหลังรักษายาวนานมากแม้หยุดยาแล้ว (drug holiday) ผลข้างเคียงที่พบบ่อยคือระคายเคืองหลอดอาหาร กระดูกกรามขาดเลือดและตาย ไตเสื่อมลง กระดูกต้นขาหัก ในการศึกษานี้เลือกใข้ alendronate เป็นตัวเปรียบเทียบ
ยาที่ต้องการทราบผลในการศึกษานี้คือ denosumab ถือเป็นยาใหม่ตัวยาไปออกฤทธิ์ที่ NF-kappa B ในเซลล์ออสตีโอคลาสต์ ที่คอยทำลายกระดูก (เป็นสมดุลกับเซลล์สร้างคือออสตีโอบลาสต์) ทำให้เซลล์ไม่พัฒนา การทำลายกระดูกจึงลดลง ออกฤทธิ์ไปในทางเดียวกันกับ bisphosphonates แต่มีผลข้างเคียงน้อยกว่า ฉีดทุกหกเดือนและปกป้องแค่หกเดือน ไม่เหมือนยา bisphosphonates ที่ออกฤทธิ์ยาวนานกว่า

การศึกษา :

ก่อนหน้านี้มีการศึกษาแบบ RCT เพื่อเปรียบเทียบยาสองตัวนี้โดยเป็นการทดลอง ไม่ใช่การเฝ้าติดตามผลแบบนี้ ผลออกมาว่ายา denosumab จะเพิ่มมวลกระดูกได้มากกว่า bisphosphonates เล็กน้อย แต่เป็นการศึกษาระยะสั้นหนึ่งถึงสองปี การพบกระดูกหักไม่ได้แตกต่างกันนัก
การศึกษานี้ออกแบบเป็นการเฝ้าตามเก็บข้อมูลผู้ป่วยรายใหม่ที่ไม่เคยใช้ยากระดูกพรุน ติดตามว่ายาทั้งสองตัวนี้มีการเกิดกระดูกสะโพกหักต่างกันหรือไม่และติดตามถึงสามปี เป็นการดูผลทางคลินิกคือหักหรือไม่หัก ไม่ใช่แค่มวลกระดูกเพิ่มไหมเพียงเท่านั้น (มีข้อมูลว่าถ้ามวลกระดูกเพิ่มขึ้นโอกาสหักจะลดลง)

วิธีการศึกษา :

เก็บข้อมูลจากระบบประกันสุขภาพถ้วนหน้าของเดนมาร์กตั้งแต่ปี 2010 จนถึง 2017 ว่ามีคนได้รับ alendronate และ denosumab กี่ราย แต่ละรายมีข้อมูลพื้นฐานคนไข้อย่างไร ทั้งสองกลุ่มแตกต่างกันมากหรือไม่ และในคนที่ติดตามพบกระดูกสะโพกหัก หรือกระดูกอื่น ๆ หักต่างกันหรือไม่ โดยติดตามอย่างน้อยสามปี
เนื่องจากเราไม่ได้เป็นคนทดลอง ไม่สามารถไปกำหนดกลุ่มได้ เป็นแค่คนเก็บข้อมูลที่มีอยู่แล้ว ทำให้อาจมีความแตกต่างกันระหว่างสองกลุ่ม จนดูเหมือนไม่ยุติธรรมหากมาเทียบกัน จึงได้มีการใช้กรรมวิธีทางสถิติที่ชื่อ IPWT มาคิดคะแนนและเปรียบเทียบเกลี่ยให้ความแตกต่างของทั้งสองกลุ่มน้อยที่สุด วิธีนี้แตกยอดมาจาก propensity score matching ที่จะคัดเอาแต่ข้อมูลพื้นฐานที่คล้าย ๆ กันมารวมคะแนนเพื่อเปรียบเทียบกัน
รวมทั้งมีการคิดวิเคราะห์แบบ sensitivity analysis ของผลการศึกษาหลักในเรื่อง ผลของกระดูกหักในอดีตที่จะส่งผลต่อการศึกษา กลุ่มผู้ที่เคยใช้ยามาก่อน (เพราะมันมี drug holiday effect) หรือกระดูกหักชนิด atypical femoral fracture ที่เป็นผลจากยา

สรุปว่า ยังเป็น prospective cohort 8 ปี ที่พยายามใช้วิธีเดียวกับ propensity score matching คัดเอากลุ่มประชากรที่ใกล้เคียงกันมาวัดผลกัน

ผลการศึกษา :

ใน 8 ปี ได้กลุ่มตัวอย่างมาทำการวิเคราะห์ทั้งสิ้น 92,355 คน โดยเป็น alendronate 87,731 คน (เพราะใช้มากกว่าตามสิทธิการรักษา) และเป็น denosumab 4,624 คน การเก็บข้อมูลในปี 2010-2017 จำนวนตัวอย่างพุ่งสูงมากหลังปี 2012 เพราะสามารถเบิกจ่าย alendronate ได้
จำนวนทั้งหมดนี้เป็นหญิง 81.3% แน่นอนอยู่แล้วเพราะการรักษาส่วนมากคือ รักษาหรือป้องกันกระดูกพรุนในหญิงวัยหมดประจำเดือน อายุเฉลี่ยคือ 71 ปี จะเห็นว่าแม้อายุมากก็ยังได้ประโยชน์นะ
แต่เมื่อเรามาดูกลุ่มที่มีโรคร่วมหรือภาวะอื่น ๆ ที่จะเกิดโรคกระดูกพรุนหรือกระดูกหัก จะพบว่ากลุ่มที่ได้ denosumab จะมีคนที่เสี่ยงสูงมากกว่าอีกกลุ่ม เพราะถ้าไม่เสี่ยงคงไปใช้ยาพื้นฐานจริงไหม ความโน้มเอียงตรงนี้มากพอควร

เนื่องจากกลุ่มตัวอย่างที่ไม่เท่ากันทั้งปริมาณและคุณภาพ การเปรียบเทียบจะเป็นการเปรียบเทียบที่ไม่ยุติธรรมนัก จึงต้องมีการทำ score matching ในที่นี้ใช้ IPWT ที่บอกข้างต้น ความแตกต่างกันของคะแนนการเปรียบเทียบสองกลุ่มก่อนจะปรับ อยู่ที่ 0.63 เมื่อใช้การปรับคะแนน match score ความแตกต่างของกลุ่มตัวอย่างลดลงเหลือ 0.02 เรียกว่าเกลี่ยมาจนแทบไม่ต่างกัน ใช้วิธีการทางสถิติมาปิดจุดอ่อนของการศึกษาแบบเฝ้าดูแบบนี้

ผลการศึกษาหลักคือกระดูกสะโพกหัก ในกลุ่ม denozumab พบ 3.7% และในกลุ่ม alendronate พบ 3.1% ความแตกต่างที่ 0.6% (95% CI -0.3,1.5) หากคิดเป็นสัดส่วน hazard ratio คือ 1.08 (95% CI 0.92-1.28) ไม่ว่าจะคิดกลุ่มย่อย หรือ sensitivity analysis แบบใดผลก็ไปในทางเดียวกับผลการศึกษาหลัก และแตกต่างกันอย่างไม่มีนัยสำคัญทางสถิติทั้งสิ้น ยกเว้นหากวิเคราะห์ในคนที่เคยมีกระดูกหักในจุดที่อาจทำให้กระดูกสะโพกมีปัญหา การใช้ denosumab จะลดกระดูกสะโพกหักได้มากกว่า alendronate อย่างนัยสำคัญทางสถิติ

อัตราการหักของกระดูกสะโพกโดยรวมที่ประมาณ 5% ในสามปีที่ติดตาม ตัวเลขนี้มากกว่าการศึกษาแบบทดลองควบคุม ก่อนหน้านี้ประมาณ 3% ต่อปี (เพราะนี่คือการศึกษาแบบติดตาม ไม่ได้ควบคุมตัวแปรอื่นมากนัก การดูกหักคงมากกว่าควบคุมเคร่งครัด)
มีการเปลี่ยนยาระหว่างกลุ่มน้อยมาก แต่ปัญหาสำคัญที่เกิดคือ ผู้ป่วยหยุดใช้ยาจำนวนมากเช่นกัน 30% ใน denosumab และ 44% ใน alendronate แต่เมื่อนำมาคิดเฉพาะคนที่กินยาจนครบ คล้ายการทำ per-protocol analysis ก็พบว่าการคำนวณแบบนี้หรือการคำนวณแบบการศึกษาหลักไม่ต่างกัน

การศึกษานี้ไม่ได้วัดตัวชี้วัดที่สำคัญอันหนึ่งคือ มวลกระดูกที่เปลี่ยนแปลงหลังการให้ยา สภาวะเศรษฐกิจของแต่ละคน ระดับสารต่าง ๆ เช่น แคลเซียม หรือ bone turnover marker ทั้งหลาย

สรุป : อันนี้ผมสรุปเองนะ

การใช้ denosumab ในการป้องกันหรือรักษากระดูกสะโพกหักในผู้ป่วยที่กระดูกพรุนและจำเป็นต้องใช้ยารักษานั้น ผลการรักษาไม่ได้แตกต่างกันมากนักกับ alendronate แม้การศึกษาแบบ RCTs ที่ผ่านมาจะบอกว่าตัวยา denosumab สามารถเพิ่มมวลกระดูกได้มากกว่า และชะลอการลดลงของมวลกระดูกได้ดีกว่า bisphosphonates และเรามีข้อสรุปว่าถ้าหากมวลกระดูกเพิ่ม โอกาสกระดูกหักจากกระดูกพรุนจะลดลง แต่เมื่อทำการศึกษาแบบ RCTs ในช่วงหนึ่งและสองปีพบว่ากระดูกหักไม่ต่างกันนัก และในการศึกษานี้เป็นการเฝ้าติดตามในชีวิตจริงก็พบเช่นเดียวกันว่า กระดูกสะโพกหักไม่ได้ต่างกัน (อย่าลืมว่าจริง ๆ ต้องกล่าวว่าต่างกันอย่างไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ)
การใช้ยา denosumab จึงน่าจะเป็นทางเลือกในกรณีที่ไม่สามารถใช้ bisphisphonates หรือใช้กลุ่ม bisphosphonates แล้วไม่ได้ผล โดยเน้นหนักไปที่กลุ่มคนที่กระดูกหักแล้ว หรือกลุ่มคนที่กระดูกพรุนและเสี่ยงสูงต่อกระดูกหัก อีกอย่าง denosumab แพงกว่า alendronate หลายเท่านัก

ใครอ่านแล้วเห็นอย่างไร บอกกันบ้างนะครับ

ที่มา
Pedersen AB, Heide-Jørgensen U, Sørensen HT, Prieto-Alhambra D, Ehrenstein V. Comparison of Risk of Osteoporotic Fracture in Denosumab vs Alendronate Treatment Within 3 Years of Initiation. JAMA Netw Open. 2019;2(4):e192416. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.2416