วารสารสโมสร
journal club วันนี้ขอนำเสนอการศึกษาติดตามผลเปรียบเทียบการเกิดกระดูกหัก ในผู้ป่วยกระดูกพรุนที่ใช้ยา alendronate ยาดั้งเดิมของเรา เทียบกับการใช้ยาใหม่ denosumab รายงานการศึกษาจากเดนมาร์ก ตีพิมพ์ในวารสาร JAMA Network Open เมื่อ 19 เมษายน 2562 ที่ผ่านมา
ที่มาที่ไป :
การรักษาโรคกระดูกพรุน ไม่ว่าจะป้องกันก่อนหักหรือรักษาหลังจากกระดูกหัก ยังมีความสำคัญที่จะลดอัตราความพิการ การทุพพลภาพ การรับการผ่าตัด มียาหลายตัวที่มาใช้ในการรักษาร่วมกับการปฏิบัติตัวพื้นฐานเช่น การเสริมแคลเซียมวิตามินดี การออกกำลังกาย
ยาที่ใช้มานานคือยา bisphosphonates รู้จักกันดี ประสิทธิภาพสูงและราคาไม่แพง มีทั้งแบบกินทุกวันและกินสัปดาห์ละครั้ง ผลจากการปกป้องหลังรักษายาวนานมากแม้หยุดยาแล้ว (drug holiday) ผลข้างเคียงที่พบบ่อยคือระคายเคืองหลอดอาหาร กระดูกกรามขาดเลือดและตาย ไตเสื่อมลง กระดูกต้นขาหัก ในการศึกษานี้เลือกใข้ alendronate เป็นตัวเปรียบเทียบ
ยาที่ต้องการทราบผลในการศึกษานี้คือ denosumab ถือเป็นยาใหม่ตัวยาไปออกฤทธิ์ที่ NF-kappa B ในเซลล์ออสตีโอคลาสต์ ที่คอยทำลายกระดูก (เป็นสมดุลกับเซลล์สร้างคือออสตีโอบลาสต์) ทำให้เซลล์ไม่พัฒนา การทำลายกระดูกจึงลดลง ออกฤทธิ์ไปในทางเดียวกันกับ bisphosphonates แต่มีผลข้างเคียงน้อยกว่า ฉีดทุกหกเดือนและปกป้องแค่หกเดือน ไม่เหมือนยา bisphosphonates ที่ออกฤทธิ์ยาวนานกว่า
ยาที่ใช้มานานคือยา bisphosphonates รู้จักกันดี ประสิทธิภาพสูงและราคาไม่แพง มีทั้งแบบกินทุกวันและกินสัปดาห์ละครั้ง ผลจากการปกป้องหลังรักษายาวนานมากแม้หยุดยาแล้ว (drug holiday) ผลข้างเคียงที่พบบ่อยคือระคายเคืองหลอดอาหาร กระดูกกรามขาดเลือดและตาย ไตเสื่อมลง กระดูกต้นขาหัก ในการศึกษานี้เลือกใข้ alendronate เป็นตัวเปรียบเทียบ
ยาที่ต้องการทราบผลในการศึกษานี้คือ denosumab ถือเป็นยาใหม่ตัวยาไปออกฤทธิ์ที่ NF-kappa B ในเซลล์ออสตีโอคลาสต์ ที่คอยทำลายกระดูก (เป็นสมดุลกับเซลล์สร้างคือออสตีโอบลาสต์) ทำให้เซลล์ไม่พัฒนา การทำลายกระดูกจึงลดลง ออกฤทธิ์ไปในทางเดียวกันกับ bisphosphonates แต่มีผลข้างเคียงน้อยกว่า ฉีดทุกหกเดือนและปกป้องแค่หกเดือน ไม่เหมือนยา bisphosphonates ที่ออกฤทธิ์ยาวนานกว่า
การศึกษา :
ก่อนหน้านี้มีการศึกษาแบบ RCT เพื่อเปรียบเทียบยาสองตัวนี้โดยเป็นการทดลอง ไม่ใช่การเฝ้าติดตามผลแบบนี้ ผลออกมาว่ายา denosumab จะเพิ่มมวลกระดูกได้มากกว่า bisphosphonates เล็กน้อย แต่เป็นการศึกษาระยะสั้นหนึ่งถึงสองปี การพบกระดูกหักไม่ได้แตกต่างกันนัก
การศึกษานี้ออกแบบเป็นการเฝ้าตามเก็บข้อมูลผู้ป่วยรายใหม่ที่ไม่เคยใช้ยากระดูกพรุน ติดตามว่ายาทั้งสองตัวนี้มีการเกิดกระดูกสะโพกหักต่างกันหรือไม่และติดตามถึงสามปี เป็นการดูผลทางคลินิกคือหักหรือไม่หัก ไม่ใช่แค่มวลกระดูกเพิ่มไหมเพียงเท่านั้น (มีข้อมูลว่าถ้ามวลกระดูกเพิ่มขึ้นโอกาสหักจะลดลง)
การศึกษานี้ออกแบบเป็นการเฝ้าตามเก็บข้อมูลผู้ป่วยรายใหม่ที่ไม่เคยใช้ยากระดูกพรุน ติดตามว่ายาทั้งสองตัวนี้มีการเกิดกระดูกสะโพกหักต่างกันหรือไม่และติดตามถึงสามปี เป็นการดูผลทางคลินิกคือหักหรือไม่หัก ไม่ใช่แค่มวลกระดูกเพิ่มไหมเพียงเท่านั้น (มีข้อมูลว่าถ้ามวลกระดูกเพิ่มขึ้นโอกาสหักจะลดลง)
วิธีการศึกษา :
เก็บข้อมูลจากระบบประกันสุขภาพถ้วนหน้าของเดนมาร์กตั้งแต่ปี 2010 จนถึง 2017 ว่ามีคนได้รับ alendronate และ denosumab กี่ราย แต่ละรายมีข้อมูลพื้นฐานคนไข้อย่างไร ทั้งสองกลุ่มแตกต่างกันมากหรือไม่ และในคนที่ติดตามพบกระดูกสะโพกหัก หรือกระดูกอื่น ๆ หักต่างกันหรือไม่ โดยติดตามอย่างน้อยสามปี
เนื่องจากเราไม่ได้เป็นคนทดลอง ไม่สามารถไปกำหนดกลุ่มได้ เป็นแค่คนเก็บข้อมูลที่มีอยู่แล้ว ทำให้อาจมีความแตกต่างกันระหว่างสองกลุ่ม จนดูเหมือนไม่ยุติธรรมหากมาเทียบกัน จึงได้มีการใช้กรรมวิธีทางสถิติที่ชื่อ IPWT มาคิดคะแนนและเปรียบเทียบเกลี่ยให้ความแตกต่างของทั้งสองกลุ่มน้อยที่สุด วิธีนี้แตกยอดมาจาก propensity score matching ที่จะคัดเอาแต่ข้อมูลพื้นฐานที่คล้าย ๆ กันมารวมคะแนนเพื่อเปรียบเทียบกัน
รวมทั้งมีการคิดวิเคราะห์แบบ sensitivity analysis ของผลการศึกษาหลักในเรื่อง ผลของกระดูกหักในอดีตที่จะส่งผลต่อการศึกษา กลุ่มผู้ที่เคยใช้ยามาก่อน (เพราะมันมี drug holiday effect) หรือกระดูกหักชนิด atypical femoral fracture ที่เป็นผลจากยา
เนื่องจากเราไม่ได้เป็นคนทดลอง ไม่สามารถไปกำหนดกลุ่มได้ เป็นแค่คนเก็บข้อมูลที่มีอยู่แล้ว ทำให้อาจมีความแตกต่างกันระหว่างสองกลุ่ม จนดูเหมือนไม่ยุติธรรมหากมาเทียบกัน จึงได้มีการใช้กรรมวิธีทางสถิติที่ชื่อ IPWT มาคิดคะแนนและเปรียบเทียบเกลี่ยให้ความแตกต่างของทั้งสองกลุ่มน้อยที่สุด วิธีนี้แตกยอดมาจาก propensity score matching ที่จะคัดเอาแต่ข้อมูลพื้นฐานที่คล้าย ๆ กันมารวมคะแนนเพื่อเปรียบเทียบกัน
รวมทั้งมีการคิดวิเคราะห์แบบ sensitivity analysis ของผลการศึกษาหลักในเรื่อง ผลของกระดูกหักในอดีตที่จะส่งผลต่อการศึกษา กลุ่มผู้ที่เคยใช้ยามาก่อน (เพราะมันมี drug holiday effect) หรือกระดูกหักชนิด atypical femoral fracture ที่เป็นผลจากยา
สรุปว่า ยังเป็น prospective cohort 8 ปี ที่พยายามใช้วิธีเดียวกับ propensity score matching คัดเอากลุ่มประชากรที่ใกล้เคียงกันมาวัดผลกัน
ผลการศึกษา :
ใน 8 ปี ได้กลุ่มตัวอย่างมาทำการวิเคราะห์ทั้งสิ้น 92,355 คน โดยเป็น alendronate 87,731 คน (เพราะใช้มากกว่าตามสิทธิการรักษา) และเป็น denosumab 4,624 คน การเก็บข้อมูลในปี 2010-2017 จำนวนตัวอย่างพุ่งสูงมากหลังปี 2012 เพราะสามารถเบิกจ่าย alendronate ได้
จำนวนทั้งหมดนี้เป็นหญิง 81.3% แน่นอนอยู่แล้วเพราะการรักษาส่วนมากคือ รักษาหรือป้องกันกระดูกพรุนในหญิงวัยหมดประจำเดือน อายุเฉลี่ยคือ 71 ปี จะเห็นว่าแม้อายุมากก็ยังได้ประโยชน์นะ
แต่เมื่อเรามาดูกลุ่มที่มีโรคร่วมหรือภาวะอื่น ๆ ที่จะเกิดโรคกระดูกพรุนหรือกระดูกหัก จะพบว่ากลุ่มที่ได้ denosumab จะมีคนที่เสี่ยงสูงมากกว่าอีกกลุ่ม เพราะถ้าไม่เสี่ยงคงไปใช้ยาพื้นฐานจริงไหม ความโน้มเอียงตรงนี้มากพอควร
จำนวนทั้งหมดนี้เป็นหญิง 81.3% แน่นอนอยู่แล้วเพราะการรักษาส่วนมากคือ รักษาหรือป้องกันกระดูกพรุนในหญิงวัยหมดประจำเดือน อายุเฉลี่ยคือ 71 ปี จะเห็นว่าแม้อายุมากก็ยังได้ประโยชน์นะ
แต่เมื่อเรามาดูกลุ่มที่มีโรคร่วมหรือภาวะอื่น ๆ ที่จะเกิดโรคกระดูกพรุนหรือกระดูกหัก จะพบว่ากลุ่มที่ได้ denosumab จะมีคนที่เสี่ยงสูงมากกว่าอีกกลุ่ม เพราะถ้าไม่เสี่ยงคงไปใช้ยาพื้นฐานจริงไหม ความโน้มเอียงตรงนี้มากพอควร
เนื่องจากกลุ่มตัวอย่างที่ไม่เท่ากันทั้งปริมาณและคุณภาพ การเปรียบเทียบจะเป็นการเปรียบเทียบที่ไม่ยุติธรรมนัก จึงต้องมีการทำ score matching ในที่นี้ใช้ IPWT ที่บอกข้างต้น ความแตกต่างกันของคะแนนการเปรียบเทียบสองกลุ่มก่อนจะปรับ อยู่ที่ 0.63 เมื่อใช้การปรับคะแนน match score ความแตกต่างของกลุ่มตัวอย่างลดลงเหลือ 0.02 เรียกว่าเกลี่ยมาจนแทบไม่ต่างกัน ใช้วิธีการทางสถิติมาปิดจุดอ่อนของการศึกษาแบบเฝ้าดูแบบนี้
ผลการศึกษาหลักคือกระดูกสะโพกหัก ในกลุ่ม denozumab พบ 3.7% และในกลุ่ม alendronate พบ 3.1% ความแตกต่างที่ 0.6% (95% CI -0.3,1.5) หากคิดเป็นสัดส่วน hazard ratio คือ 1.08 (95% CI 0.92-1.28) ไม่ว่าจะคิดกลุ่มย่อย หรือ sensitivity analysis แบบใดผลก็ไปในทางเดียวกับผลการศึกษาหลัก และแตกต่างกันอย่างไม่มีนัยสำคัญทางสถิติทั้งสิ้น ยกเว้นหากวิเคราะห์ในคนที่เคยมีกระดูกหักในจุดที่อาจทำให้กระดูกสะโพกมีปัญหา การใช้ denosumab จะลดกระดูกสะโพกหักได้มากกว่า alendronate อย่างนัยสำคัญทางสถิติ
อัตราการหักของกระดูกสะโพกโดยรวมที่ประมาณ 5% ในสามปีที่ติดตาม ตัวเลขนี้มากกว่าการศึกษาแบบทดลองควบคุม ก่อนหน้านี้ประมาณ 3% ต่อปี (เพราะนี่คือการศึกษาแบบติดตาม ไม่ได้ควบคุมตัวแปรอื่นมากนัก การดูกหักคงมากกว่าควบคุมเคร่งครัด)
มีการเปลี่ยนยาระหว่างกลุ่มน้อยมาก แต่ปัญหาสำคัญที่เกิดคือ ผู้ป่วยหยุดใช้ยาจำนวนมากเช่นกัน 30% ใน denosumab และ 44% ใน alendronate แต่เมื่อนำมาคิดเฉพาะคนที่กินยาจนครบ คล้ายการทำ per-protocol analysis ก็พบว่าการคำนวณแบบนี้หรือการคำนวณแบบการศึกษาหลักไม่ต่างกัน
มีการเปลี่ยนยาระหว่างกลุ่มน้อยมาก แต่ปัญหาสำคัญที่เกิดคือ ผู้ป่วยหยุดใช้ยาจำนวนมากเช่นกัน 30% ใน denosumab และ 44% ใน alendronate แต่เมื่อนำมาคิดเฉพาะคนที่กินยาจนครบ คล้ายการทำ per-protocol analysis ก็พบว่าการคำนวณแบบนี้หรือการคำนวณแบบการศึกษาหลักไม่ต่างกัน
การศึกษานี้ไม่ได้วัดตัวชี้วัดที่สำคัญอันหนึ่งคือ มวลกระดูกที่เปลี่ยนแปลงหลังการให้ยา สภาวะเศรษฐกิจของแต่ละคน ระดับสารต่าง ๆ เช่น แคลเซียม หรือ bone turnover marker ทั้งหลาย
สรุป : อันนี้ผมสรุปเองนะ
การใช้ denosumab ในการป้องกันหรือรักษากระดูกสะโพกหักในผู้ป่วยที่กระดูกพรุนและจำเป็นต้องใช้ยารักษานั้น ผลการรักษาไม่ได้แตกต่างกันมากนักกับ alendronate แม้การศึกษาแบบ RCTs ที่ผ่านมาจะบอกว่าตัวยา denosumab สามารถเพิ่มมวลกระดูกได้มากกว่า และชะลอการลดลงของมวลกระดูกได้ดีกว่า bisphosphonates และเรามีข้อสรุปว่าถ้าหากมวลกระดูกเพิ่ม โอกาสกระดูกหักจากกระดูกพรุนจะลดลง แต่เมื่อทำการศึกษาแบบ RCTs ในช่วงหนึ่งและสองปีพบว่ากระดูกหักไม่ต่างกันนัก และในการศึกษานี้เป็นการเฝ้าติดตามในชีวิตจริงก็พบเช่นเดียวกันว่า กระดูกสะโพกหักไม่ได้ต่างกัน (อย่าลืมว่าจริง ๆ ต้องกล่าวว่าต่างกันอย่างไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ)
การใช้ยา denosumab จึงน่าจะเป็นทางเลือกในกรณีที่ไม่สามารถใช้ bisphisphonates หรือใช้กลุ่ม bisphosphonates แล้วไม่ได้ผล โดยเน้นหนักไปที่กลุ่มคนที่กระดูกหักแล้ว หรือกลุ่มคนที่กระดูกพรุนและเสี่ยงสูงต่อกระดูกหัก อีกอย่าง denosumab แพงกว่า alendronate หลายเท่านัก
การใช้ยา denosumab จึงน่าจะเป็นทางเลือกในกรณีที่ไม่สามารถใช้ bisphisphonates หรือใช้กลุ่ม bisphosphonates แล้วไม่ได้ผล โดยเน้นหนักไปที่กลุ่มคนที่กระดูกหักแล้ว หรือกลุ่มคนที่กระดูกพรุนและเสี่ยงสูงต่อกระดูกหัก อีกอย่าง denosumab แพงกว่า alendronate หลายเท่านัก
ใครอ่านแล้วเห็นอย่างไร บอกกันบ้างนะครับ
ที่มา
Pedersen AB, Heide-Jørgensen U, Sørensen HT, Prieto-Alhambra D, Ehrenstein V. Comparison of Risk of Osteoporotic Fracture in Denosumab vs Alendronate Treatment Within 3 Years of Initiation. JAMA Netw Open. 2019;2(4):e192416. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.2416
Pedersen AB, Heide-Jørgensen U, Sørensen HT, Prieto-Alhambra D, Ehrenstein V. Comparison of Risk of Osteoporotic Fracture in Denosumab vs Alendronate Treatment Within 3 Years of Initiation. JAMA Netw Open. 2019;2(4):e192416. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.2416
ไม่มีความคิดเห็น:
แสดงความคิดเห็น