การฉีดยาสเตียรอยด์เข้าข้อเข่าเพื่อรักษาผู้ป่วยเข่าเสื่อม

วารสาร JAMA ฉบับวันที่ 16 พฤษภาคม 2560 ได้ลงบทความตีพิมพ์การศึกษาทดลองทางการแพทย์ที่เรียกว่า clinical trials เกี่ยวกับการฉีดยาสเตียรอยด์เข้าข้อเข่าเพื่อรักษาผู้ป่วยเข่าเสื่อม เทียบกับ การฉีดน้ำเกลือ ว่าประสิทธิภาพในระยะยาวเป็นอย่างไร โดยคุณหมอ Thimothy E.McAlindon จาก Tufts Medical Center ร่วมกับนักวิจัยจาก Boston University

โรคข้อเข่าเสื่อมนั้น ถือเป็นโรคที่ทำให้เกิดความทุพพลภาพ การสูญเสียโอกาสทางเศรษฐศาสตร์เป็นอันดับต้นๆของอเมริกา แถมยังต้องสูญเสียค่ารักษามากมายเพราะว่าที่นั่นการรักษาหลักคือการเปลี่ยนข้อเข่า ส่วนการรักษาก่อนจะเปลี่ยนข้อเข่านั้นส่วนมากจะเน้นที่การควบคุมอาการปวดมากกว่าจะไปปรับแต่งสภาพของโรค
เรามีหลักฐานทางหลอดทดลองและการเกิดโรคที่ค่อนข้างหนักแน่นว่าปัจจัยหนึ่งในการเกิดโรคข้อเสื่อมคือการอักเสบเรื้อรัง การหลั่งสารที่เป็นต้นตอของการอักเสบออกมาอยู่ตลอด ทำให้มีการเปลี่ยนแปลงสภาพกระดูกอ่อน น้ำไขข้อ เนื้อกระดูกผิวข้อ เป็นการเสื่อมสภาพและถูกทำลาย ดังนั้นการรักษาด้วยสารสเตียรอยด์ที่จะไปหยุดการอักเสบดูจะสมเหตุสมผลดี

แต่ความสมเหตุสมผลนั้นก็จะต้องพิสูจน์ให้เห็นด้วยหลักฐานเชิงประจักษ์ มีการศึกษา 12 RCTs และอีก 2 meta-analysis กล่าวถึงประโยชน์ของการฉีดสารสเตียรอยด์เข้าข้อ สำหรับการลดอาการปวดซึ่งทำได้ดีกว่ายาหลอกชัดเจน ประสิทธิภาพจะสูงในช่วง 1-3 สัปดาห์แรกและจะลดลงในเวลาต่อไป ส่วนประโยชน์ในแง่การปกป้องกระดูกอ่อน ลดการทำลายกระดูกอ่อนนั้น ก็มีการศึกษาเช่นกัน 2 การศึกษาแบบเฝ้าสังเกตพบว่าการใช้สารสเตียรอยด์ไม่ทำให้กระดูกอ่อนเสื่อมมากขึ้น แต่ทว่า สองการศึกษานี้เป็นการเฝ้าสังเกตที่มีความแปรปรวนมากมาย และยังมีอีกหนึ่งการศึกษาที่เป็นการทดลองแบบการศึกษานี้ ให้สารสเตียรอยด์เข้าข้อทุกๆสามเดือนเป็นเวลาสองปี แล้วดูว่าเสื่อมมากขึ้นหรือจะไม่เสื่อมลง ก็พบว่าไม่เสื่อมลง แต่ทว่าเขาใช้การทำเอกซเรย์เข่าปรกติในการวัดความเสื่อม ซึ่งต่อมาเราทราบว่ามันไม่ค่อยไวและไม่จำเพาะ ไม่สัมพันธ์กับอาการมากนัก จึงยังเป็นที่ถกเถียงกันว่าจะช่วยชะลอความเสื่อมกระดูกอ่อนได้จริงไหม

เอาล่ะนี่คือที่มาของการศึกษานี้ เพื่อศึกษาเปรียบเทียบเลยระหว่างสเตียรอยด์เข้าข้อและยาหลอกคือน้ำเกลือ ว่าประสิทธิภาพในการชะลอความเสื่อมต่างกันไหม และความสามารถในการลดความเจ็บปวด ต่างกันหรือไม่ โดยที่ไม่ได้มองผลในระยะสั้นแต่มองผลในระยะยาวถึงสองปี
วิธีการศึกษา จะคัดเลือกผู้ที่มีโรคเข่าเสื่อมอายุมากกว่า 45 ปี ไม่ได้เป็นโรคข้ออื่นๆ (สำหรับข้อเข่านะครับ) ไม่มีโรคประจำตัวรุนแรงที่จะเป็นอุปสรรคต่อการศึกษาเช่น เบาหวานที่คุมไม่ได้ ต้องไม่มีข้อห้ามการทำ MRI ไม่เคยได้สารปรับแต่งโรคทั้งการกิน และการฉีดเข้าข้อ(ในการฉีดเข้าข้อนี้อนุโลมให้ ไม่ได้ทำแค่ภายในสามเดือน)
และไม่ใช่แค่นี้คนที่สมัครจะเข้าการศึกษาต้องเต็มใจที่จะหยุดยาแก้ปวดทุกชนิดอย่างน้อยสองวันก่อนจะมาเข้ารับการประเมินด่านที่สองว่าข้อเข่าเสื่อมจริงและเสื่อมมากพอที่จะเข้ารับการศึกษานี้

คัดเลือกจากคนที่รักษาอยู่แล้วในโรงพยาบาลและจากประกาศรับอาสาสมัคร **อันนี้เป็นตัวอย่างอันหนึ่งที่จะทำให้ผลของ placebo effect มากขึ้นเพราะคนที่เข้ามาในการศึกษามีความคาดหวังและความเชื่อว่ายาจะทำให้ดี ถึงแม้จะได้ยาหลอกคือน้ำเกลือ ก็จะยังได้ผลการรักษาที่..ดีขึ้นได้**

โอเคเมื่อได้คนที่เข้ามาทำการศึกษาก็ต้องเข้ารับการประเมินจากการตรวจหลายๆอย่างว่าโรคนั้นรุนแรงมากพอที่ทำการศึกษาแล้วจะเห็นความแตกต่าง คิดว่าถ้าเลือกเอากลุ่มที่รุนแรงน้อยๆการรักษาด้วยวิธีใดๆอาจไม่ต่างกัน การประเมินนั้นจะใช้แบบประเมินความปวด สมรรถนะข้อ และสภาพข้อที่แข็งฝืด ที่เรียกว่า WOMAC score อันนี้เป็นการทดสอบที่เป็นมาตรฐานสากลของโรคข้อและกล้ามเนื้อ จะได้พูดภาษาเดียวกันสามารถใช้ได้ทั้งในชีวิตการรักษาจริงและการทดลอง โดยเลือกกลุ่มที่มีอาการปวดปานกลางขึ้นไป WOMAC pain แต่ละข้อมากกว่าหรือเท่ากับสองคะแนน แต่โดยรวมแล้วไม่เกิน 8 คะแนน
ต้องมารับการประเมินโดยการทำเอกซเรย์เข่าพื้นฐานเพื่อประเมินความผิดปกติและจะเลือกที่มีความผิดปกติตั้งแต่ปานกลางขึ้นไปที่ TibioFemoral destruction โดยใช้ KL classification (Kellgren-Lawrence) เลือก KL 2-3
ต้องเข้ารับการประเมินด้วยการทำอัลตร้าซาวด์ข้อเข่า ใช่ครับเพื่อประเมินน้ำในข้อ การอักเสบ ใน supplement ในใส่อ้างอิงการศึกษาที่บอกว่าการใช้อัลตร้าซาวนด์โดยเฉพาะใช้ Power Doppler จะมีความไวและความจำเพาะในการวินิจฉัยข้ออักเสบสูงกว่าการใช้เอกซเรย์พื้นฐานมากมาย
นั่นคือกว่าจะผ่านการคัดเลือกเข้ามาได้นั้นต้องเป็นผู้ที่มีอาการเข่าเสื่อมจริง ระดับปานกลางขึ้นไป เพื่อให้เห็นผลการทดลองชัดๆ ตัดกลุ่มโรคที่ไม่รุนแรงออกไป ลด placebo effect

หลังจากได้คนที่จะทดลองแล้วก็เอามาแบ่งกลุ่ม โดยใช้โปรแกรม SAS และใช้วิธี block of four มีการปกปิดทั้งคนเข้ารับการวิจัย ผู้ทำการวิจัย ผู้แบ่งกลุ่มแบ่งแล้วก็จบไป เดี๋ยวอธิบายต่อไปจะพบว่าการปกปิดและ allocation concealment ของการศึกษานี้ทำได้ดีมากๆ เรียกว่าโอกาสที่ผลการทดลองจะปนเปื้อนจากการทราบยารักษา มีน้อยมากๆเลย
โดยการคำนวณกลุ่มตัวอย่างเพื่อที่จะแสดงให้เห็นความแตกต่างของสเตียรอยด์และน้ำเกลือ เพื่อแสดงความมั่นใจ (power) 80% นั้นต้องการกลุ่มตัวอย่างกลุ่มละ 70 คน โดยยอมรับผู้ทดสอบการหลุดจากการศึกษาได้ไม่เกิน 25% ถ้าเกิน 25%อาจต้องมีการคิดแยก per-protocol และ intention to treat analysis

การกำหนดความแตกต่างที่จะได้ power 80% นั้น เลือกใช้ WOMAC score ที่เปลี่ยนไปอย่างน้อย 2.3 และปริมาณกระดูกอ่อนที่ถูกทำลาย 90 ซีซี ประเด็นของการศึกษานี้คือตรงนี้ การประเมินกระดูกอ่อนที่ถูกทำลายนั้น ใช้ MRI ครับ เพราะวัดได้ละเอียดกว่าฟิล์มธรรมดาหรือเอกซเรย์อยู่มากมาย ซึ่งที่ผ่านมาการศึกษาก่อนหน้านี้ใช้ค่าเอกซเรย์ไงครับ โดยทำ MRI ที่เริ่มการศึกษาและที่ 12,24 เดือน ค่าตัวเลขจากการศึกษาก่อนๆบอกว่าถ้าการเปลี่ยนแปลงกระดูกอ่อนมากกว่า 0.4 มิลลิเมตรถือว่ามีความสำคัญพอ (90ซีซี ที่ต้องการ) และอาจทำให้เกิดอาการทางคลินิก จึงยึดถือเกณฑ์ที่ 0.4 มิลลิเมตรครับ และเอาค่าตัวเลขไปคำนวณเป็นปริมาณของกระดูกอ่อนที่เสื่อมลงไปได้อย่างแม่นยำ (และคนที่อ่านผล MRI ก็ถูกปกปิดเช่นกัน)

**นี่คือสอง primary endpoint ที่สำคัญของการศึกษานี้ คือความเสื่อมของกระดูกอ่อนที่วัดจาก MRI และอาการทางคลินิกที่วัดจาก WOMAC score** จะเห็นว่า internal validity ของการศึกษานี้สูงมากเลยนะครับ มีการควบคุม มีการ validate
และยังมีการติดตามอื่นๆ ที่ถือเป็น secondary endpoint ด้วย อาทิเช่น การวัดความหนาแน่นกระดูก การตรวจดูการทำลายของกระดูกรอบๆข้อ การตรวจดูการตายของกระดูก (osteonecrosis of bone) ปริมาณน้ำในข้อ

เมื่อทราบกลุ่มคนที่จะทำ การแบ่งกลุ่ม การติดตาม เป้าวัตถุประสงค์หลักและเป้าวัตถุประสงค์รองที่จะศึกษา เรามาดูวิธีการให้ยากัน กลุ่มที่ได้สารสเตียรอยด์นั้นใช้ยา triamcinolone acetonide ขนาด 40 mg/ml โดยบรรจุพร้อมใช้มีการปิดบังเรียบร้อย ส่วนกลุ่มที่ได้น้ำเกลือก็ได้น้ำเกลือ 0.9% NaCL ขนาด 1 ซีซีเช่นกัน ปกปิดเรียบร้อย คนฉีดไม่รู้แน่นอน กรรมวิธีการฉีดก็นัดมาประเมินและฉีดทุกสามเดือน โดยใช้เครื่องอัลตร้าซาวนด์บอกจุดที่จะเจาะ ดูดน้ำออกไปตรวจประเมิน แล้วฉีด ขั้นตอนเมื่อฉีดก็จะให้เอาหัวตรวจอัลตร้าซาวนด์ออกเพราะว่าอาจเห็นความหนืดของยาที่ต่างจากน้ำเกลือ เป็นการปกปิดผู้ฉีดไม่ให้ทราบชนิดของยาในหลอดนั้น

การติดตามความปลอดภัยต่างๆ การดูการติดเชื้อก่อนการฉีดยาโดยกรวดน้ำไขข้อ ตรวจร่างกาย เจาะตรวจเลือดว่าน้ำตาลในเลือดสูงไหม ความดันขึ้นไหม พร้อมๆกับการตรวจประเมิน WOMAC ในทุกๆสามเดือนนั่นเอง (มีการหยุดยาแก้ปวดมาก่อนตรวจ 48 ชั่วโมงด้วยเพื่อป้องกันผลดีจากยา) **แต่ประเด็นนี้กลายเป็นจุดอ่อน เพราะก่อน 48 ชั่วโมงสามารถใช้ยาแก้ปวดเดิมของตัวเองได้ ไม่ได้ควบคุมยาของแต่ละคนแต่อย่างใด**

ก่อนจะไปดูผลเราจะสรุปก่อนว่า แนวคิดและขั้นตอนกระบวนการ ถือว่าใช้ได้นะครับ มี internal validity สูง แต่ว่าจะเอามาใช้ชีวิตจริงอาจจะยากครับเพราะมีหัวข้อที่ไม่ได้เป็น clinical หรือ investigation ง่ายๆ ต้องใช้เทคโนโลยีราคาแพงพอสมควร

เอาล่ะเราไปดูผลกันดีกว่า เก็บจำนวนตัวอย่างมาได้ครบกลุ่มจะ 70 คน มีอัตราการ dropout คือออกจากการศึกษาไม่ว่าจากสาเหตุใด ไม่เกินที่กำหนดคือ 25% และออกจากการศึกษาเท่าๆกันทั้งสองกลุ่ม (14% เท่านั้น) ประชากรส่วนมากอายุประมาณ 60 ปี หญิงชายพอๆกัน เกือบทั้งหมดอ้วน BMI ประมาณ 30 แต่ทว่า WOMAC score ไม่สูงเลยรวมๆแล้วเกิน 8 ที่เป็นเกณฑ์ขั้นต่ำมานิดเดียว (8.4) และภาพเอกซเรย์ที่ต้องการ KL ระดับสองและสาม ก็พบว่าส่วนมากเป็นระดับสาม ความบกพร่องในการทำงานหรือความทุกข์ทรมาน จากโรคก็ไม่ได้มากนัก (SF36ไม่สูง)

*** แสดงว่าบางทีอาจไม่ใช่กลุ่มที่ปานกลางถึงหนัก อาจเป็นกลุ่มน้อยถึงปานกลางมากกว่า ตรงนี้นะครับถ้าเกิดยาสเตียรอยด์ชนะก็ชนะอย่างเต็มที่ก็แกนๆ แต่ถ้าแพ้จะเรียกว่าแพ้หลุดลุ่ยครับ เพราะกลุ่มคนไข้ไม่ได้หนักมาก***

ผลการทดลองเมื่อติดตามไปสองปี พบว่าในกลุ่มที่ฉีดสเตียรอยด์มีการเสื่อมลงของกระดูกมากกว่ากลุ่มที่ได้น้ำเกลือเสียอีก !!! และแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติอีกด้วย ส่วนอีกประเด็นที่เราสนใจคือ ความปวด การตึงฝืดของข้อ (WOMAC pain ต่างแค่ 0.4 ขีดที่จะบอกความต่างคือ 2.3) และสมรรถนะการใช้งาน พบว่าทั้งสองกลุ่มแตกต่างกันเล็กน้อยแต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ !!!

ความจริงนี้เริ่มพบตั้งแต่เริ่มจนจบการศึกษาในทุกๆกลุ่มย่อย กลุ่มประชากรตอนเริ่มศึกษากับตอนจบการศึกษาพอๆกัน เรียกว่าความจริงอันนี้หนักแน่นมั่นคงมากเลย ตัวชี้วัดรองๆไม่ว่าจะเป็นมวลกระดูก การทำลายกระดูกรอบข้อ น้ำไขข้อ ไม่แตกต่างกัน
ผลข้างเคียงจากการักษาพบสองกลุ่มไม่แตกต่างกัน จะมีกลุ่มที่ฉีดน้ำเกลือ พบระดับน้ำตาลในเลือดสูงเล็กน้อยที่คิดว่าเป็นเหตุบังเอิญมากกว่า การติดเชื้อในข้อที่เป็นปัญหาที่กังวลมากก็พบว่าอัตราการติดเชื้อต่ำมากและไม่ต่างกัน รอยแดงจากการฉีดและปฏิกิริยาที่ผิวหนังไม่ได้เกิดปัญหาแต่อย่างใด ผลข้างเคียงที่เรียกว่า systemic effect ของสเตียรอยด์ พบน้อยและไม่ต่างจากยาหลอก

จะสรุปว่าอย่างไร การฉีดสารสเตียรอยด์เข้าข้อในการรักษาโรคข้อเข่าเสื่อม ไม่ชะลอความเสื่อมของกระดูกอ่อน ไม่ได้ทำให้อาการปวดและหน้าที่การทำงานของเข่าดีขึ้น แถมยังเพิ่มความเสื่อมของกระดูกอ่อนข้อเข่าอีกด้วย

ดูต่างจากการศึกษาก่อนๆ แต่ว่าการศึกษานี้ใช้การวัดจาก MRI ที่แม่นยำและเฉพาะเจาะจงมากกว่า การเปลี่ยนแปลงที่แย่ลงเมื่อเทียบกับฉีดน้ำเกลือ แม้จะแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ แต่ก็เล็กน้อยมาก 0.11 มิลลิเมตร ขนาดการเปลี่ยนแปลงที่คิดว่าจะจะทำให้เกิดอาการได้คือ 0.46 มิลลิเมตร จึงไม่น่าแปลกใจที่ อาการต่างๆไม่เปลี่ยนแปลง เพราะขนาดการลดลงยังไม่ถึงขนาดที่จะส่งผลนั่นเอง
แม้ว่าการเปลี่ยนแปลงจะไม่มากพอที่จะทำให้เกิดอาการ การตึงฝืด หรือการทำงานที่บกพร่อง แต่ว่าการบางลงของกระดูก การถูกทำลายมากขึ้นเป็นตัวบ่งชี้โรคที่ไม่ดีและน่าจะมีโอกาสผ่าตัดเปลี่ยนข้อเข่ามากขึ้น และส่งผลต่อการใช้งานของข้อในระยะยาว

แสดงว่าการฉีดสเตียรอยด์เข้าข้อไม่เกิดประโยชน์ในแง่ทั้งการลดปวดในระยะยาวและการลดการทำลายของข้อเข่าที่เสื่อมอย่างชัดเจน (อย่าลืม ชนะ..ชนะแกนๆ ถ้าไม่ชนะ...แพ้ลุ่ยเลย) คำถามเรื่องของบทบาทเกี่ยวกับการอักเสบต่อการดำเนินโรคคงจะต้องเป็นประเด็นที่ต้องมาทบทวนกันอีกครั้งจากหลักฐานอันนี้
อ้าวอย่างนี้แปลว่าน้ำเกลือช่วยชะลอความเสื่อมหรือเปล่า... ไม่นะครับ เพราะเขาไม่ได้ตั้งสมมติฐานไว้อย่างนั้น และอีกอย่างฝั่งที่ได้น้ำเกลือก็เสื่อม แต่เสื่อมเท่ากับอัตราความเสื่อมตามธรรมชาติ

ข้อจำกัด ... ผลสูงสุดของการฉีดสเตียรอยด์เข้าข้อน่าจะอยู่ที่ประมาณ 1-3 สัปดาห์ แต่นี่วัดผลทุกสามเดือน บางครั้งเวลาไปติดตามผลของยาฉีดมันหายไปแล้วทำให้การรายงานผลออกมาเป็น “ไม่ได้ผล” หรือการให้ยาทุกสามเดือนอาจจะห่างจนเกินไป
ข้อที่ไม่ได้ควบคุมยารักษาอาการปวดของผู้เข้ารับการศึกษา เพียงแค่ให้หยุดยาก่อนมาตรวจเป็นเวลา 48 ชั่วโมงเท่านั้น ตรงนี้เป็น confounder ที่สำคัญที่อาจชี้ความแตกต่างได้
ข้อที่สำคัญที่สุดของทุกๆการศึกษาเกี่ยวกับโรคข้อเสื่อม คือ placebo effect ผลของยาหลอกมีมากเหลือเกิน แต่ทว่าการศึกษานี้ก็ได้ควบคุมปัจจัยที่ค่อนข้างดีนะ ความแตกต่างกันในเชิงความเสื่อม คงเป็นผลจากตรงนี้น้อย แต่ผลของความปวด การใช้งาน อันนี้เป็นผลของยาหลอกเยอะมาก

ผมมองว่าการศึกษานี้เป็นการพิสูจน์ว่าตกลงมันมีประโยชน์อะไรนอกจากลดปวดหรือไม่ คำตอบที่ได้คราวนี้ชัดเจนกว่าอดีตคือ ไม่เกิดประโยชน์แถมยังทำให้เกิดกระดูกเสื่อมมากขึ้นอีก เอามาใช้ในบ้านเราได้ไหม เนื่องจากการฉีดสเตียรอยด์เข้าข้อในบ้านเราราคาไม่แพง จึงนิยมฉีดกันมาก ลดปวดได้ แต่คราวนี้จะต้องมาคิดแล้วล่ะว่า ประโยชน์มีจริงไหม คุ้มค่าไหม
อีกอย่างคือส่วนมากระดับโรคของเราจะรุนแรงกว่า และผู้ที่มาเจาะข้อมักจะเป็นโรครุนแรงซึ่งอาจจะประยุกต์จากการศึกษานี้ได้น้อย เราคงต้องรอการศึกษามากกว่านี้แน่นอน เพราะระดับการเปลี่ยนแปลงแค่ 0.11 มิลลิเมตร คงไม่เปลี่ยนวิธีการรักษามากนัก คือ ฉีดยาต่อไปนั่นเอง ยาอื่นๆแพงไงครับ

รวบยอด.. การฉีดสเตียรอยด์เข้าข้อเข่าในโรคข้อเข่าอักเสบระดับกลางขึ้นไป (ระดับน้อยๆคงไม่มาฉีด) ไม่ได้ชะลอความเสื่อมมากไปกว่ายาหลอก และไม่ได้ลดปวด ลดความตึงฝืดหรือเพิ่มสมรรถนะการทำงานดีไปกว่ายาหลอก นั่นเอง

ใครมีความเห็นต่างอย่างไร บอกได้นะครับ