หนึ่งในงานวิจัยที่รอคอยในงานประชุมสมาคมแพทย์โรคหัวใจอเมริกา (ACC 2017) คืองานวิจัย EINSTEIN CHOICE เปรียบเทียบตรงๆซึ่งๆหน้าระหว่างยาต้านเกล็ดเลือดแบบใหม่ กับ ยาแอสไพริน ในการรักษาหลอดเลือดดำอุดตันในระยะ extended phase....อันนี้ยากปานกลางนะครับ สำหรับผู้ที่สนใจ
ปูพื้นนิดนึง การรักษาหลอดเลือดดำอุดตันที่ขาและเลือดดำนั้นลอยไปอุดตันที่ปอด เรียกรวมว่า venous thromboembolism (VTE) โดยทั่วไปแบ่งออกเป็นสามระยะ ระยะแรก 21 วันแรกเพื่อให้ระดับยาถึงขนาดรักษาได้เร็วที่สุด (initial) ต่อมาก็จะกินยาต่อเนื่องไปอีก 3,6 หรือ 12 เดือน ขึ้นกับชนิดของโรค ขนาดลิ่มเลือด และความเสีายงการเกิดเลือดออก โดยเฉลี่ยก็สามถึงหกเดือน เรียก maintainance
ส่วนว่าจะต้องใข้ยาต่อหรือไม่ ใช้นานแค่ไหน ใช้ยาอะไร อันนี้หลักฐานยังไม่ดีมากนัก เรียกว่า extended phase อันนี้ยังไม่มีข้อสรุป หนึ่งในการรักษาที่ปรากฏในแนวทางการรักษาของ American Colleges of Chest Physicians (ACCP) ปี 2016 กล่าวว่า ในผู้ป่วยที่รักษาครบแล้ว คือครบ maintainance phase แล้ว อาจเลือกใช้ยาแอสไพรินเป็นอีกหนึ่งทางเลือกในการป้องกันลิ่มเลือดดำอุดตัน หลักฐานไม่ได้ชัดเจนและประสิทธิภาพด้อยกว่ายาต้านการแข็งตัวเลือดแน่ๆ แต่อาจจะใข้ในกรณีเสี่ยงเลือดออก หรือ ไม่อยากใช้ยาต้นการแข็งตัวของเลือดต่อ ซึ่งขนาดการป้องกันก็ไม่ได้ดีมากนัก แต่ก็ดีกว่าปล่อยไว้เฉยๆ (unprovoked proximal DVT PE)
การศึกษานี้ออกแบบมาเพื่อตอบโจทย์ตรงนี้ คือกลุ่มคนที่ก้ำกึ่งๆ เพราะพวกที่เสี่ยงเป็นซ้ำมากๆ พวกนั้นใข้ยากันเลือดแข็งต่ออยู่แล้ว แต่ถ้าเสี่ยงไม่มากจะใข้ยากันเลือดแข็งต่อจะดีไหม หรือจะลดขนาด หรือจะใช้แอสไพริน ก่อนหน้านี้ไม่มีการเปรียบเทียบตรงๆ แลกหมัดแบบนี้ ครั้งนี้จึงเป็นการแลกหมัดกันเลย จะใช้แอสไพรินหรือยากันเลือดแข็ง rivaroxaban (แน่นอนว่าบริษัทไบเออร์ผู้ผลิตยา rivaroxaban เป็นผู้สนับสนุนการศึกษานี้)
การศึกษาได้รวบรวมผู้ที่เป็นโรคหลอดเลือดดำอุดตันอายุตั้งแต่ 18 ปีขึ้นไป ที่ได้รับการรักษาจนครบแล้ว และไม่เคยหยุดยาต่อเนื่องนานเกิน 7 วัน(6-12 เดือน...แต่แนวทางของ ACCP บอกสามเดือนก็ได้) ซึ่งนับตั้งแต่ 6-12 เดือน ส่วนมากก็ 12 เดือน ...ทำให้ชวนคิดว่า หรือเขาเอาคนที่เสี่ยงจะเป็นซ้ำมากๆเข้ามาในการศึกษานะ เพราะกลุ่มสามเดือนไม่เอาเลย ถ้ากลุ่มนี้เสี่ยงมากเพราะต้องกินยารักษา 12 เดือน แล้วจะมาให้ยาแอสไพรินซึ่งประสิทธิภาพต่ำกว่ายากันเลือดแข็ง มันจะทำให้ผลการศึกษาในส่วนแอสไพรินแย่กว่า คือไปเสริมยากันเลือดแข็งให้ดูดีกว่าเป็นจริงหรือไม่
พวกที่มีข้อห้ามการให้ยา ไม่เอามาศึกษาหรือพวกที่ต้องให้ยาอยู่แล้ว ไม่เอามาศึกษา กลุ่มไตวายมากๆ ไม่เอามาศึกษา....เพราะไตวายมากๆอาจมีปัญหาในการให้ rivaroxaban ... น่าจะเป็น bias อีกประการ
จับมาแบ่งกลุ่ม ให้ยา แอสไพริน 100 มิลลิกรัม หรือ ยา rivaroxaban ขนาดรักษาปกติ 20 มิลลิกรัมต่อวัน หรือ ยา rivaroxaban ขนาดป้องกันคือต่ำกว่าขนาดรักษาครึ่งหนึ่ง เป็น 10 มิลลิกรัมต่อวัน ติดตามไปหนึ่งปี แล้วดูซิว่า มีการเกิดซ้ำของลิ่มเลือดดำอุดตัน ชนิดรุนแรง ชนิดไม่รุนแรง หรือมีการเกิดซ้ำของลิ่มเลือดดำไปอุดตันที่ปอด มากน้อยเพียงใด เรียกว่า composite endpoint คือ เอามารวมกันหลายอัน โดยมีการเตรียมการคิดแยกในแต่ละย่อยตั้งแต่ต้น เรียกว่า prespecified subgroup เรียบร้อย และดูผลเรื่องของการเกิดเลือดออกที่สำคัญ คือต้องได้รับเลือดอย่างน้อยสองถุง หรือความเข้มข้นฮีโมโกลบินลดลงอย่างน้อย 2 หรือเลือดออกจนอันตราย (เพราะต้องคิดถึงทั้งประโยชน์และโทษ)
การคิดเชิงสถิติ ใช้ทั้ง intention to treat และ per protocol (จริงๆก็ drop out ไม่มาก) โดยคิดว่าควรมีโรคหรือ events อย่างน้อย 80 จึงจะมี power ที่ 90% ที่จะบอกว่า rivaroxaban ดีกว่าแอสไพริน (ของจริงก็มี events เท่ากับ 80 พอดีเลย) โดยในกลุ่มที่ใช้ aspirin มีอัตราการเกิด 5% (คิดแอสไพรินเป็นเสมือนยาหลอก) แต่ว่าในของจริง แอสไพรินแค่ 4.4% เรียกว่ากลุ่มควบคุมเกิดน้อยกว่าที่คาด อย่างนี้ก็อาจต้องระมัดระวังในการแปลผลถ้ายา rivaroxaban ชนะ คืออาจจะเกิดจากอัตราการเกิดมันไม่มากพอที่จะแสดงความชัดเจนได้ กลุ่มตัวอย่างต้องใช้อย่างน้อย 3300 ก็ได้เกินนั้น
และใช้ Cox Proportional Hazard model เทียบอย่างถูกต้อง เพราะเมื่อเกิด events แล้วนำออกจากการศึกษา
มีการติดตามผลทุกสามเดือน โดยคณะติดตามผลที่เป็นอิสระ ทั้งการติดตามและการแปลผลว่าเกิดใหม่หรือไม่
สรุปว่า มี bias เล็กน้อย ในการเลือกและ การคำนวณสถิติออกมาแล้ว ต้องระวังการแปลผลโอเวอร์เกินจริง
มาดูผลการศึกษาและสรุปกัน เก็บข้อมูลสองปีในสามสิบประเทศ ได้จำนวนศึกษา 3365 รายมาทำการวิเคราะห์ ปริมาณตรงนี้ชายหญิงพอๆกัน อายุเฉลี่ยที่ 58 ปี เกือนทั่งหมดเป็นลิ่มเลือดอุดตันที่ขาหรือที่ปอดเพียงอย่างเดียว มีบางส่วนที่เป็นทั้งคู่ และส่วนมากได้รับการรักษา 12 เดือน เป็นลิ่มเลือดดำอุดตันชนิดมีตัวกระตุ้นชัดเจนและที่ไม่มีตัวกระตุ้นพอๆกัน ตรงนี้สรุปว่าทั้งสามกลุ่มไม่ได้แตกต่างกันมากนัก
ยาต้านการแข็งตัวของเลือดกลุ่มใหม่ NOACs ที่แนะนำในแนวทางของ ACCP (Ia) ก็มีคนได้รับประมาณแค่ 20% ส่วนมากยังคงเป็น warfarin
เมื่อสิ้นสุดการศึกษาพบว่าในกลุ่มที่กินยาแอสไพรินมีโรคเกิดขึ้น 4.4% ส่วนกลุ่มยาต้านการแข็งตัวของเลือด rivaroxaban ขนาด 10 และ 20 มิลลิกรัมนั้น มีโรคเกิดขึ้น 1.2% และ 1.5% ตามลำดับ เอามาเทียบกัน ระหว่างยาทั้งสองขนาด ไม่ต่างกัน แต่ถ้าไปเทียบกับยาแอสไพรินก็จะพบว่าแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติทั้งสองขนาด เรียกว่าสำหรับประสิทธิภาพการป้องกันนั้นเหนือกว่าอย่างชัดเจน (ซึ่งจริงๆก็ควรจะเป็นแบบนี้นะ แต่ก่อนหน้านี้มันไม่มีการศึกษาชนกันชัดๆ) ARR 2.2% หรือ NNT ประมาณ 50 คน
ไม่ว่าจะเป็นลิ่มเลือดที่ขา หรือที่ปอด จะอาการมากหรืออาการน้อย สัดส่วนไม่ได้เอียงไปทางใด ที่ว่าเหนือกว่าแอสไพริน คือเหนือว่าโดยรวมเท่าๆกัน
เลือดออกมากกว่าไหม ก็พบว่าเหตุการณ์เลือดออกในยา rivaroxaban ขนาดปกติ ขนาดต่ำ และ ยาแอสไพริน เป็น 0.5%, 0.4% และ 0.3% ตามลำดับ ซึ่งทั้งหมดนี่ไม่มีความแตกต่างกันทางสถิติ แต่ถ้าลองไปดูใน supplementary index จะพบว่ากลุ่มที่เลือดออกมากจริงๆคือ กลุ่มผู้สูงวัยอายุมากๆ อายุมากกว่า 75 หรือกลุ่มที่แก่หง่อมมีโรคร่วมมาก จึงควรต้องระวังในกลุ่มนี้
สรุปว่าอย่างไร ในการให้ยาเพื่อลดการเกิดลิ่มเลือดดำอุดตันซ้ำของลิ่มเลือดดำที่ขาและปอด ที่ยังเป็นข้อถกเถียงนั้น การศึกษาแบบตัวต่อตัวนี้แสดงให้เห็นว่า การใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดกลุ่มใหม่คือ rivaroxaban สามารถลดการเกิดซ้ำได้ดีกว่าแอสไพริน อย่างชัดเจนทั้งในขนาดรักษาและขนาดป้องกัน โดยที่ผลข้างเคียงเรื่องเลือดออกไม่ได้แตกต่างกันในยาทั้งสามกลุ่ม
แม้ว่าการศึกษานี้จะค่อนข้างสั้นและไม่สามารถแสดงความเหนือกว่าด้อยกว่าของ rivaroxaban ขนาด 10 กับ 20 มิลลิกรัมได้ แต่ก็เป็นการศึกษาที่ออกแบบมาดี กล้า..ท้า..ชน ดีมาก แม้ว่าจะมีปัญหาในส่วนการคิดทางสถิติบ้างและ bias เล็กๆน้อยๆ และมองโดยรวมจะเป็นการศึกษาที่เดาได้ ว่าคงเกิดประโยชน์มากกว่าตัวควบคุมคือแอสไพรินแน่ๆ (เลือกคู่แข่งที่ไม่เท่าเทียมกัน) แต่ก็ทำให้เราได้เห็นหลักฐานเชิงประจักษ์ที่ชัดเจนถึงแม้ขนาดของการรักษามันจะไม่ได้ยิ่งใหญ่จนน่าตื่นตาก็เถอะ (คู่แข่งไม่เท่าเทียมและผลออกมาเหนือกว่าหน่อยเดียว เรียกว่าแต้มต่อเยอะแต่ชนะสูสี)
เรียกว่า rivaroxaban ก็ขยับมาเป็นทางเลือกในการรักษาที่เหนือกว่าแอสไพริน ในกรณีที่จะต้องการป้องกันการเกิดลิ่มเลือดซ้ำ ...ในกรณีดังกล่าว
ถามถึง external validation เราจะประยุกต์ใช้ไหม ถามว่าการศึกษานี้มีคนไทยคนเอเชียไหม เอเชียมี 10% ครับ ประเทศไทยที่รามาธิบดีและขอนแก่นก็เป็นที่ศึกษา คนเอเชียจะตอบสนองดีต่อยาต้านการแข็งตัวของเลือดและเลือดออกมากกว่า ด้วยความที่ประชากรส่วนมากในการศึกษาที่บอกว่าปลอดภัยเป็นชาวตะวันตกเสียมาก ดังนั่นการจะหยิบมาใช้อาจต้องคิดมากๆนะครับ
กลุ่มอายุที่ศึกษา ดูไปทางสูงวัยนะครับ คือ อายุเฉลี่ย 58 ปีโดยที่มีโรคมะเร็งร่วมไม่มากนัก แสดงว่าลักษณะโรคอาจต่างจากบ้านเรา เพราะในบ้านเรากลุ่มอายุที่พบมากจะอายุน้อยกว่านี้ ..ข้อดีคือ จะเลือดออกน้อยกว่าครับ
และต้องกินไปนาน แต่ผลการศึกษาที่มากกว่าหนึ่งปี ยังไม่มี ยังไม่ทราบ อาจต้องรอการติดตามหรืองานวิจัยที่นานกว่านี้ (ผมคิดว่าคงยากเพราะยามัน..แพง) ตามมาตรฐานการรักษาเราก็ยังไม่ทราบว่าต้องกินนานแค่ไหนนะครับ เป็นการพิจารณารายบุคคล
อีกข้อคือเรื่องราคายา ถ้าคิดแง่นี้ แอสไพรินคุ้มกว่าแน่ๆเพราะราคาถูก อัตราการปกป้องแม้จะด้อยกว่า rivaroxaban อย่างชัดเจนในทางสถิติ แต่ถ้ามาคิดเป็นจำนวนคนที่รักษาได้จะพบว่า ต้องให้ยาเกือบ 50 คนจึงจะช่วยได้ 1 เหตุการณ์ เอามาคูณกับราคายาอาจจะส่ายหัวเลยนะครับ เสียเงินมากแต่ช่วยได้ไม่มากนัก
อันนี้คือมองภาพการรักษาโดยรวมของประเทศนะครับ ขนาดประเทศเราขยับมาเป็น middle to high income แล้วก็ตาม ก็ยังแพงอยู่ดี
ใครคิดเล่นเห็นต่างแบบใด บอกมาได้ครับ ความรู้ความจริงมีเพียงหนึ่ง แต่การประยุกต์ใช้ให้เหมาะสมมีได้เป็นสิบเป็นร้อยครับ Rapeephon Rapp Kunjara ขอเชิญอาจารย์มาร่วม journal club ด้วยครับ
ไม่มีความคิดเห็น:
แสดงความคิดเห็น