เข้าสู่โหมดวิชาการสักเล็กน้อย เป็นการเล่าเรื่องยากๆที่ยาวๆ แต่ผมว่าสนุกนะ
นำเรื่องเก่าเมื่อสิบปีที่แล้วมาเล่าใหม่ กับ ARB MI paradox เรื่องที่ยังสรุปไม่จบและมีบทความที่น่าสนใจลงใน Circulation สิ้นเดือนพฤษภาคมที่ผ่านมา เป็นแบบ point/counterpoint คือเอาเหตุผลมาแย้งกัน อ่านแล้วน่าเชื่อทั้งคู่เลย ผมอ่านสรุปรวมแล้วมารวมเป็นคำพูดแบบเล่าความแล้วกัน
ก่อนจะไปที่ ARB MI paradox เรามาเข้าใจกันสักหน่อยว่าระบบฮอร์โมนที่ชื่อ Renin Angiotensin Aldosterone System หรือ RAS system เป็นระบบฮอร์โมนที่สำคัญมากที่จะส่งผลให้หัวใจจัดเรียงตัวขึ้นใหม่หลังจากเกิดกล้ามเนื้อหัวใจตาย ความดันโลหิตสูง หรือหลอดเลือดที่ไตแคบลงจากเบาหวาน ไขมัน การเปลี่ยนแปลงนี้ส่งผลต่อการทำงานที่เรียกว่า LV remodelling
การยับยั้งฮอร์โมนจึงมีความสำคัญในการหยุดยั้งกระบวนการนี้ ยาที่ยับยั้งฮอร์โมนจึงมีข้อบ่งใช้ในโรคดังกล่าวข้างต้น และมีผลการศึกษายืนยันถึงประโยชน์ที่ได้จากยาจริงๆ สำหรับยากลุ่ม ACEI (-pril) นั้นออกมานานกว่ามีการศึกษามานาน หลังจากนั้นอีกนับสิบปีจึงกำเนิดยากลุ่ม ARB (sartan)
ยาทั้งคู่ไปยับยั้งต่างที่กัน ACEI ไปยับยั้งเอนไซม์ Angiotensin Converting Enzyme ที่คอยเปลี่ยน angiotensinogen ให้กลายเป็น angiotensin ส่งผลให้ Angiotensin ไม่เกิดขึ้น วงรอบฮอร์โมนไม่ครบออกฤทธิ์ไม่ได้
ส่วนยา ARB ไปออกฤทธิ์โดยทำให้ angiotensin ไปจับกับตัวรับ angiotensin 1 Receptor ไม่ได้ เช่นกันก็ทำให้ออกฤทธิ์ไม่ได้เช่นกัน
การศึกษาทางคลินิกอันหนึ่งที่ชื่อว่า VALUE เป็นการเปรียบเทียบอัตราตายและการเกิดโรคหัวใจในผู้ป่วย 15000 รายที่ใช้ยา ARB ที่ชื่อ valsartan เทียบกับยา amlodipine ซึ่งยาทั้งคู่ใช้ในการรักษาโรคความดันโลหิตสูง เราพบว่าถ้าลดระดับความดันได้พอๆกันแล้ว ยา valsartan มีอัตราการเกิดโรคหัวใจโดยรวมและอัตราตายโดยรวม "น้อยกว่า" amlodipine อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ
แต่ทว่า ผลการศึกษานี้มีความจริงอีกประการหนึ่งเกิดขึ้นนั่นคือ อัตราการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจตีบ (myocardial infarction) สูงกว่าฝั่ง Amlodipine เกือบ 19% แม้ว่าอัตราการตายและเกิดโรคหัวใจโดยรวมลดมากกว่าก็ตาม
ส่วนยา ACEI นั้นไม่เกิดผลอันนี้เลยในการศึกษาเปรียยเทียบที่ผ่านมา หรือว่ามีความแตกต่างกันจริงระหว่า ACEI และ ARB
ยังให้เกิดคำถามว่า เกิดขึ้นจริงหรือ เป็นเพียงการศึกษาเดียวหรือทุกการศึกษา เป็นกับ ARB ทุกตัวหรือไม่ มีการรวบรวมการศึกษาแบบ meta analysis ในปี 2006 ก็พบความจริงที่กล่าวขวัญกันขณะนั้นว่าในขณะที่ ACEI ลดอัตราการเสียชีวิตโดยรวม ลดอัตราการเกิดโรคหัวใจ และ ไม่เกิดหลอดเลือดหัวใจตีบมากขึ้น แต่ทว่า ARB กลับไม่ค่อยลดอัตราตายสักเท่าไรและยังมีหลอดเลือดหัวใจตีบมากขึ้นอีกด้วย 8% (ACEI 39 การศึกษา 150,000 คน ส่วน ARB 11 การศึกษา 55,000 คน) .... *จำประเด็นนี้ให้ดีนะครับ จะมีข้อแก้ต่างในภายหลัง*..
และยังพบอีกว่า ในกรณีลดความดันได้เท่าๆกัน ยา ACEI ลดอัตราทั้งหมดมากกว่ายา ARB อย่างชัดเจน แถม ARB มีหลอดเลือดตีบมากขึ้น แสดงว่า ARB จะลดอัตราการเสียชีวิตได้นั้นขึ้นกับว่า ลดความดันได้มากน้อยแค่ไหนต่างหาก ในขณะที่ ACEI ก็จะมีความสามารถพิเศษอย่างอื่นนอกเหนือจากการลดความดัน ที่ทำให้อัตราต่างๆลดลง ... หรือคิดในทางตรงข้าม ARB อาจมีผลเสียอื่นที่แอบซ่อนอยู่ด้วย...หรือไม่ ?
ไม่ว่ารวบรวมการศึกษาแบบใด เสี่ยงมากเสี่ยงน้อย เบาหวานผลการศึกษาออกมาคล้ายกันหมดคือ ยา ACEI เหนือกว่า ARB (เปรียบเทียบอย่างอ้อม) ที่ชัดเจน
หรือแม้แต่การศึกษาใหม่ๆคือ TRANSEND และ HOPE-3 (ที่เคยมาพูดกันอย่าวละเอียดไปแล้ว) ที่ใช้ยา telmisartan และ candesartan ตามลำดับในยุคปัจจุบันก็แสดงให้เห็นว่าอัตราการเสียชีวิตไม่ได้ลดลง (จากการใช้ ARB นะ)
ทำไมจึงเป็นเช่นนั้น...?!?!?!?
คำตอบที่อธิบายในเวลานั้น ตีพิมพ์ทั้ง circulation, british medical journal อธิบายดังนี้ ยา ACEI ไปยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ ACE เจ้าเอนไซม์นี้มีความสำคัญอีกอย่างในการย่อยสลายสาร bradykinin ทำให้สาร bradykinin คั่งสูงขึ้น รอการระบาย..เอ่อ..รอการทำลายด้วยวิธีอื่น ระดับที่สูงของมันมีผลในการปกป้องหลอดเลือดมากขึ้น น่าจะเป็นเหตุอธิบายว่าพบโรคหลอดเลือดหัวใจน้อยกว่า ... และเจ้า bradykinin ที่คั่งค้างนี้ก็จะเป็นต้นกำเนิดอาการ "ไอ" ผลข้างเคียงสำคัญของยาตัวนี้ที่ทำให้ผู้ป่วยจำนวนมากต้องถอนยาและล้มเหลวจากยานี้ ต้องหันไปหายา ARB ที่มีอาการไอน้อยกว่ามากๆ
และคำอธิบายอีกประการคือ ARB นั้นไปขวางการจับตัวของฮอร์โมน angiotensin กับตัวรับที่คือ AT1 receptor แน่นอนว่าเจ้า angiotensin ก็จะไปจับกับตัวรับตัวอื่น ซึ่งตัวที่เกิดเรื่องคือ AT2 receptor จับเพิ่มขึ้น 200-300 เท่าทีเดียว การที่ AT2 ถูกกระตุ้นก็จะมีบทบาทสำคัญในการเกิดหลอดเลือดหัวใจตีบ (ซึ่งพบ AT2 มากในหลอดเลือดหัวใจที่ไขมันอุดอยู่มากๆเสียด้วย)
ด้วยผลการทดลองนี้และทฤษฎีนี้ ทำให้คำแนะนำการใช้ยา RAS blacker ให้ใช้ ACEI ก่อน ARB จะใช้ ARB เมื่อทนข้อเสียของ ACEI ไม่ได้ ข้อเสียหนักนั้นคือ อาการไอ
ผ่านไปสิบปี ข้อสงสัยนี้ยังกังขาอยู่เสมอ ด้วยเหตุที่ว่า...จำที่ผมบอกตอนแรกได้ไหมครับ นี่คือข้อกังขา.. การเปรียบเทียบตอนนั้น ไม่ได้เทียบตรงๆระหว่าง ARB และ ACEI เป็นการเปรียบเทียบผลทางอ้อมระหว่าง ARB กับยาหลอกและการรักษาปรกติ และ ACEI กับยาหลอกและการรักษาปรกติ การนำผลมาเทียบกันทางอ้อมแบบนี้ดูว่าจะไม่ยุติธรรม (ในส่วนตัวผมนะครับ การศึกษาแบบเปรียบเทียบทางอ้อมแบบนี้เราพบบ่อยๆ และจะมีกรรมวิธีเปรียบเทียบดูว่ามันยุติธรรมจริงหรือไม่ พอจะลดข้อครหานี้พอได้)
อย่างที่สอง เมื่อชำเลืองมองกลุ่มควบคุมที่นำมาเปรียบเทียบ..ทางอ้อม..ระหว่าง ACEIและARB ก็จะพบข้อกังขาอีกประการ นั่นคือ ตัวเปรียบเทียบคือยาหลอกหรือการควบคุมตามปรกตินั้น ไม่เท่ากัน เพราะยา ACEI เกิดก่อนยา ARB หลายปี ตอนนั้นการรักษาเพื่อป้องกันโรคหัวใจทั้งความดันและไขมัน ไม่ดีเท่ายุคที่ ARB เกิดมา ยุค ARB นั้นเมื่อรักษาดีขึ้นอัตราตายและเกิดโรคลดลงกว่า 50% ดังนั้น การที่ยา ARB จะแสดงให้เห็นว่าเหนือว่านั้น เป็นโจทย์ที่ยากกว่ามาก จึงไม่น่าแปลกใจที่ ARB จะไม่สามารถลดอัตราตายได้เท่ากับ ACEI
แต่ว่าคงไม่สามารถอธิบายเรื่องโรคหลอดเลือดหัวใจที่มากกว่าอยู่ดี ...นำมาสู่การค้นหาคำตอบข้อกังขาข้อที่สาม .. ว่ามีการเปรียบเทียบตัวต่อตัวไหม .. เอาจริงๆนะ มาดวลกันเลย อย่าเอาแค่สถิติมาบลัฟกัน
จึงเป็นที่มาของหัวข้อนี้ มีการยกเอา systematic review คือ เอาการศึกษาต่างๆมาวิเคราะห์อย่างเป็นระบบ ตัดปัญหาตัวกวนที่จะทำให้เหลื่อมล้ำกันด้วยวิธีทางสถิติ เทียบกันเลย ว่าระหว่างยา ACEIหรือ ARBไปเทียบกับยาหลอก (ว่าดีจริงหรือเสียจริงไม่บังเอิญ) ระหว่างยาACEIหรือARBเทียบกับการรักษามาตรฐานทั่วไป (ว่าต่างจากการรักษาปกติ ผลไม่ได้เกิดจากการรักษาพื้นฐานทั่วไป) และระหว่างยา ACEI เทียบชัดๆกับ ARB อาศัยจาก systematic review ที่เพิ่งทำเพื่อมาตอบปัญหานี้ กำหนดหลักการทาวสถิติเพื่อมาตอบคำถามนี้ "โดยเฉพาะ" (ส่วนตัวผมคิดว่า แหม..ใจก็ไม่ค่อยกลางเลยนะแบบนี้) โดยคุณหมอ Sripal Bangalore พบความจริงว่า
ระหว่างยาทั้งคู่ เทียบกับยาหลอก 106 การศึกษากว่า 250,000 คน พบว่าการศึกษาในยุคแรกๆก็เห็นแบบนั้นจริง ด้วยเหตุผลของความแตกต่างกันของเวลาที่ทำให้มาตรฐานการรักษาต่างกัน แต่ถ้านำการศึกษายุคหลังนำมาปรับข้อมูลให้ตัวเปรียบเทียบเท่าๆกัน (standardization) ไม่มีความเหลื่อมล้ำของการรักษายุคเก่าและยุคใหม่ พบว่าทั้ง ACEI และ ARB ลดอัตราการเสียชีวิตและอัตราการเกิดโรคหัวใจได้ไม่ต่างกัน !!
ระหว่างยาทั้งคู่เทียบกับการรักษามาตรฐานอื่นๆ 37 การศึกษา 147,000 คน ก็พบว่า อัตราการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจของ ARB ก็ไม่ได้ต่างจากกลุ่มอื่นๆและ ACEI เขาจะแสดงว่าโรคหลอดเลือดหัวใจนี้ ไม่ได้เพิ่มจากยานะ ..ส่วนตัวผมคิดว่าทำมาเพื่อปฏิเสธ VALUE ด้วย
และเทียบระหว่าง ACEI และ ARB ที่น่าจะตอบคำถามได้ดีที่สุด ใน 22,000 ราย พบว่าอัตราการตายและอัตราการเกิดโรคหัวใจของสองกลุ่มนี้ ลดลงทั้งคู่ และว่าสองตัวนี้ไม่มีตัวใดเหนือกว่ากันตามสมมติฐานเดิม (RR 1.07 95%CI 0.94-1.22) แต่เขากลับพบว่ายา ARB ประสิทธิภาพสูงกว่าเสียอีกเนื่องจากลดความเสี่ยงอันเนื่องมาจาก ใช้ยาได้ไใต้องถอนยาจากผลข้างเคียงของยา ลงได้มากกว่า ABEI ได้ถึง 28% !!!(RR 0.72 95%CI 0.65-0.81)
แม้แต่การศึกษาเดียวกันคือ ONTARGET ที่เทียบ telmisartan กับ ramipril ก็แสดงให้เห็นผลอันเดียวกัน เรียกว่าใช้การศึกษาเดียวกันมาชี้ให้เห็นมุมที่ต่างกัน จากการเลือกให้ข้อมูลที่มุมการคิดค่างกัน
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0801317#t=article
จากข้อมูลชุดนี้ คุณหมอ Bangalore ได้ข้อสรุปออกมาว่า ยา ACEI และ ARB ลดความดันโลหิตและใช้กับโรคที่มีข้อบ่งใช้ สามารถลดอัตราการเสียชีวิตโดยรวมและอัตราการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด ลดได้ทั้งคู่ ลดได้ดีด้วย และไม่ต่างกัน แถมยังให้เครดิตยา ARB ว่าเหนือว่าเล็กน้อยเพราะว่ามีผลข้างเคียงจนทนยาไม่ได้น้อยกว่า ACEI นั่นเอง
ส่วนใครจะเลือกอย่างไร จะเลือกจากข้อมูลแท้ๆ ของ ACEI ที่ดีกว่า หรือจะเลือกข้อมูลที่ออกแบบมาเพื่อตัดความไม่เท่ากันของตัวแปรและตัวควบคุมของ ARB ที่เทียบเท่า ACEI อันนี้แล้วแต่วิจารณญาณ
ในประเทศไทยก็ยังแนะนำ ACEI ก่อน ARB ยกเว้นในรายที่ทนผลข้างเคียงของ ACEI ไม่ได้ อาจด้วยเหตุผลของราคาด้วยครับ การศึกษาใหม่ๆเป็นฝั่ง ARB ที่ออกมามากกว่า ข้อมูลมากกว่า และมียาเม็ดรวมมากกว่า เพราะว่าตัวยายังไม่กำพร้า ยังมีการสนับสนุนในเรื่องการวิจัยและพัฒนา และมีการพัฒนาตัวยาต่อไปเรื่อยๆ (อย่าลืมเหตุผลเชิงธุรกิจด้วย) จะเห็นว่าถ้าจะพิจารณากันลึกๆแล้วยังมีข้อถกเถียงอีกมาก
แต่อย่างไรทุกแนวทางบอกเหมือนกัน ห้ามใช้ ACEI คู่กับ ARB ไม่มีประโยชน์เพิ่มแถมยังได้โทษอีกด้วย
เปิดฟลอร์ครับ ใครเห็นอย่างไร เอาเหตุผลมาคุยกันได้เลย ยิ่งถกกันมากประโยชน์ยิ่งเกิด ความคิดยิ่งกว้างขวางครับ
