non-inferiority trial

"ถึงจะไม่เหนือกว่า แต่ก็ไม่ด้อยกว่า" ปรัชญาของ non-inferiority trial ฉบับชาวบ้าน

การพัฒนายาหรือการรักษาในยุคปัจจุบันจำเป็นต้องมีส่วนประกอบสองส่วนคือหลักการทางวิทยาศาสตร์ที่มีหลักการเหตุผลที่ถูกต้อง และผลการพิสูจน์ด้วยการศึกษาทดลองให้เป็นที่ประจักษ์ตามกรรมวิธีทางสถิติที่ถูกต้อง เราอาจเคยอ่านเคยเห็นการศึกษาเรื่องยาตัวใหม่ที่ทำการศึกษาเทียบกับยาหลอกว่าประสิทธิภาพสูงกว่า แสดงว่ายานั้นดีกว่าจริงนะ ไม่ได้ดีโดยบังเอิญ หรือเทียบยาสองตัวที่ยาตัวหนึ่งเป็นการรักษามาตรฐานอยู่แล้วว่ายาตัวใหม่เหนือกว่า แสดงว่าการพัฒนามันก้าวไปอีกขั้นนึงแล้ว

วันนี้เราจะมาเข้าใจการศึกษาอีกอย่างที่ไม่ได้ต้องการพิสูจน์ว่าเหนือกว่า แต่ต้องการพิสูจน์ว่าไม่ได้แย่ไปกว่าเดิมสักเท่าไร

สมมติว่าเรามีโรคใดโรคหนึ่งเรียกว่าโรค ก การรักษาปัจจุบันคือใช้ยา ข สามารถรักษาได้ดีมาก ประสิทธิภาพในการรักษาด้วยยา ข สูงถึง 90% แต่ยา ข มีผลข้างเคียงที่สำคัญคือ อาการ ค ที่พบมากถึง 30% อันเป็นอาการที่น่ารำคาญและทำให้คนไข้ต้องเลิกใช้ยา ทำให้แม้ประสิทธิภาพจะสูงมากแต่ยา ข กับรักษาโรค ก ได้ไม่ดีเท่าที่คิด

จึงมีคนคิดว่าถ้างั้นเราใช้ยา ง แทนได้ไหม ตามกลไกการรักษาแล้วยา ง จะรักษาโรค ก ได้เช่นกันเพียงแต่ประสิทธิภาพมัน "ด้อยกว่า" ยา ข เล็กน้อยแต่ผลข้างเคียงอาการ ค แทบไม่พบเลยนะ จะดีกว่าไหม อืมมม ฟังดูกลไกก็ดีนะแต่หลักฐานเชิงประจักษ์มันจะดีตามด้วยรึ คงต้องมาพิสูจน์ (ขีดเส้นใต้สามเส้น กาดอกจันสามดอกว่า ยาใหม่ด้อยกว่ายาเก่า)

เรามาพิสูจน์กัน ประเด็นอยู่ที่ "ด้อยกว่าเล็กน้อย" เรายอมด้อยกว่าเล็กน้อยเพื่อลดผลข้างเคียง ค ใช่ไหม แล้วจะเล็กน้อยกว่าเท่าไร เราทราบว่าประสิทธิภาพของยา ข คือ 90% งั้นเราขอด้อยกว่าแค่ 10% คือยา ง ต้องรักษาโรคหายได้แค่ 80% นะ เพื่อแลกกับการไม่มีผล ค เรารับได้ การกำหนดขอบเขตที่ยอมรับได้คือ non-inferiority margin มาจากการศึกษาก่อนหน้านี้ของยา ข ที่เทียบกับยาหลอก และจากการคาดการณ์อันยอมรับได้ของผู้วิจัย สองประการรวมกัน

ถ้ากำหนดแค่ 10% แน่นอนว่าผลการรักษาโรค ก คงดีและผลข้างเคียงน้อย แต่โอกาสทำการศึกษาสำเร็จจะน้อยมาก
ถ้ากำหนด 30% ผลการรักษาอาจจะด้อยลงมากกว่าคือรักษาโรค ก ได้แค่ (90-30=) 60% แต่โอกาสทำการศึกษาสำเร็จจะสูงขึ้น
และถ้ากำหนดให้ยา ง รักษาสำเร็จลดลงถึง 50% คือรักษาโรค ก ได้แค่ 40% เพื่อแลกกับการไม่มีผลข้างเคียง ค ต้องขอถามหน่อยล่ะว่า มันยังเป็น "ด้อยกว่าเล็กน้อยไหม"

การกำหนดและการยอมรับ ถือเป็นปัจจัยสำคัญที่จะเลือกหากโรคที่สำคัญและอัตราการตายสูงจะไปยอมรับด้อยลงมาก ๆ ก็จะไม่ยุติธรรมกับผู้ป่วยจริงไหม แต่คงดีกับงานวิจัยเพราะยาง่าย ๆ ก็ใช้ได้หมดถ้าเรายอมรับด้อยลงมาก ๆ ดังนั้นการศึกษา non-inferiority study จึงไม่ได้เป็นการศึกษาว่าไม่ด้อยกว่า แต่ตั้งต้นเลยว่าประสิทธิภาพด้อยกว่าในขอบเขตที่เรายอมรับได้ เพื่อแลกกับประโยชน์อื่นที่จะได้มา ในตัวอย่างนี้คือ ผลข้างเคียง ค ในชีวิตจริงอาจเป็น การผลิตที่ง่ายกว่า ราคาที่ถูกกว่า ประโยชน์อื่น ๆ ที่พ่วงมาด้วย

สำหรับผู้ที่จะนำ non-inferiority study ไปใช้ต้องมาพิจารณาว่าขอบเขตที่เขาเอามาใช้นั้น มันมาจากไหน มันเชื่อถือได้ไหม ยอมรับได้เพียงใด ใช้วิธีใดในการคำนวณ (สามารถไปศึกษาได้จาก FDA recommendation)

เอาล่ะเมื่อเราร่างกฎกติกาอันบริสุทธิ์ยุติธรรมสำหรับ non-inferiorty study เรียบร้อยแล้วเราก็ทำการศึกษาและนำผลที่ได้มาเทียบกับกฎกติกาที่เรากำหนดว่าผลการศึกษามันใช้ได้ไหม ยอมรับได้ไหม และจะนำไปใช้ได้หรือไม่ ขอแค่เข้าใจตรงนี้ก่อนพอ ไกลกว่านี้จะซับซ้อนมากขึ้น แค่ปรัชญาการทำว่าทำไมต้องพิสูจน์ว่าด้อยกว่าในขอบเขตที่รับได้ด้วย

เราก็ทำการศึกษาใช้ยา ค ในการรักษาโรค ก เทียบกับยา ข อันเป็นมาตรฐานเดิม ตอนแรกเราบอกว่าเรายอมรับได้หากด้อยกว่า 10% นั่นคือด้อยกว่า 11% 22% 33% 44% มันก็ใช้ได้หมดตามกฎนี้ แต่ใช้ได้ก็ต้องมาดูว่าจะใช้หรือไม่ เพราะถ้ารักษาโรคหลักได้น้อยมันก็ไม่น่าใช้เช่นกัน (inferior) แต่จริง ๆ อย่าลืมว่ายา ค มันด้อยกว่ายา ข เล็กน้อยและรักษาโรค ก ได้ตามความจริงเดิม มันจะไม่มีทางด้อยกว่าถึง 60% 70% หรือด้อยกว่านี้ลงไป (จริง ๆ เรามีขอบเขตว่าจะไม่ต่ำกว่าเท่าไรครับ) เราแค่พิสูจน์ว่ามันไม่ด้อยกว่าเกณฑ์ที่เรารับได้เท่านั้น และหากผ่านคือโอเค คือด้อยกว่าแบบยอมรับได้ในประสิทธิภาพหลัก

แต่หากผลออกมาว่ามันด้อยกว่าเพียง 5% หรือ 1% หรือถึงขั้นมีแนวโน้มว่าจะเหนือกว่ายาหลัก ข แบบนี้เราไม่สามารถบอกได้นะครับว่าเหนือกว่าหรือไม่ด้อยกว่า เพราะเราออกแบบมาว่าผลจะออกมาเป็นบวกเมื่อ "ด้อยกว่าที่กำหนด 10%" ถ้าไม่เป็นตามนี้คือผลลบ ผลลบอาจจะไม่ด้อยกว่า 10% หรือเหนือกว่ายาหลักก็ได้ ต้องไปออกแบบการทดลองและคำนวณใหม่ ในแบบ "เหนือกว่า" ที่ใช้อีกแบบหนึ่งครับ

เห็นไหม การแปลผลและการนำไปใช้จะยากกว่า แแต่ถ้ากฎกติกาวางมาดี เข้าใจกฎแม่นยำ มันจะไม่สับสนมากนัก

นี่คือหัวข้องานวิจัย ไม่ใช่รัฐธรรมนูญ