POINT trial

สังสรรค์วารสารวันนี้ (บทความนี้ยาวมาก) ขอนำเสนอวารสารที่ลงใน NEJM จากงานประชุมโรคหลอดเลือดสมองภาคพื้นยุโรปสองสัปดาห์ก่อน เกี่ยวกับการใช้ dual antiplatelets ในการรักษาหลอดเลือดสมองตีบเฉียบพลัน ชื่อว่า POINT trial

ความคิดเรื่องการให้ยาต้านเกล็ดเลือดสองชนิดที่กลไกการออกฤทธิ์ต่างกันมีมานานแล้ว เพื่อทำให้การยับยั้งการเกาะตัวเกล็ดเลือด..กลไกหลักของการอุดตัน..ได้อย่างมีประสิทธิภาพสูงสุด เราเห็นกันบ่อยมากในการรักษาโรคหลอดเลือดหัวใจตีบเฉียบพลัน ให้ทุกรายเลย แต่ว่าในทางกลับกันโอกาสเลือดออกย่อมเพิ่มขึ้น สำหรับโรคหลอดเลือดหัวใจมีการศึกษาแล้วว่าคุ้มกว่าและดีกว่า สำหรับการใช้ DAPT ขอใช้คำนี้แทนการให้ยาต้านเกล็ดเลือดสองชนิดนะครับ
แล้วสำหรับหลอดเลือดสมองล่ะ..

ก่อนหน้านี้มีการศึกษาวิจัยมามากทั้งหลอดเลือดตีบเฉียบพลันและเรื้อรัง ผลออกมาไม่ค่อยเป็นที่น่าพอใจเพราะโอกาสเลือดออกสูงมาก จนกระทั่งปี 2013 มีงานตีพิมพ์ในวารสาร NEJM นี่แหละครับ ชื่อ CHANCE trial ทำการศึกษาในคนจีน 5,170 คน สำหรับการรักษาโรคหลอดเลือดตีบเฉียบพลันชนิดไม่รุนแรงหรือเป็นแล้วหายในเวลาไม่เกิน 24 ชั่วโมง คนกลุ่มนี้แบ่งกลุ่มให้ยา DAPT ใช้ Clopidogrel 300 มิลลิกรัมต่อด้วย 75 มิลลิกรัมวันละครั้งร่วมกับการใช้ยาแอสไพรินขนาด 75 มิลลิกรัมต่อวันทั้งหมด 21 วัน หลังจากนั้นใช้แอสไพรินอย่างเดียว ส่วนอีกกลุ่มให้ยาแอสไพริน 75 มิลลิกรัมตั้งแต่เริ่มอย่างเดียว แล้ววัดผลดูอัตราการเกิดหลอดเลือดแดงตีบซ้ำในเก้าสิบวันและดูเรื่องเลือดออกด้วย
ผลออกมาว่ากลุ่มที่ได้ DAPT ลดอัตราการเกิดหลอดเชือดแดงตีบซ้ำได้มากกว่ากลุ่มแอสไพรินอย่างเดียว 32% และมีนัยสำคัญทางสถิติ ส่วนอัตราการเกิดเลือดออกน้อยมากและไม่ต่างกันทั้งสองกลุ่ม

ด้วยการศึกษานี้ทำให้มีคำแนะนำการใช้ DAPT ในกลุ่มหลอดเอดแดงตีบเฉียบพลันที่อาการไม่มาก วัดโดย NIHSS น้อยกว่าหรือเท่ากับ 3 และกลุ่มหลอดเลือดตีบชั่วคราว (TIA) ที่มีความเสี่ยงการเกิดซ้ำสูง (ABDC2 score มากกว่าหรือเท่ากับ 4)
แต่นี่ทำเฉพาะในคนจีนเท่านั้น ...

สำหรับการศึกษา POINT มีแนวคิดเดียวกันเลยคือการใช้ยา DAPT ในผู้ป่วยที่เป็นหลอดเลือดสมองตีบเฉียบพลันแบบไม่รุนแรงก็คือ TIA หรือ Stroke ที่ไม่ต้องให้ยาสลายลิ่มเลือด ไม่ต้องทำการให้การรักษาทางหลอดเลือด คิดคะแนน NIHSS ไม่เกินสามคะแนน ไม่มีข้อห้ามการใช้ยา ไม่ต้องให้ยาด้วยเหตุผลอื่น ทุกคนได้รับการถ่ายภาพเอ็กซเรย์คอมพิวเตอร์อย่างรวดเร็วเพื่อแยกภาวะเลือดออก และเข้าสู่กระบวนการยินยอมและจัดกลุ่มตัวอย่าง
แต่ว่ากลุ่มประชากรในการศึกษา POINT นี้จะต่างจากที่ทำในประเทศจีนคือเป็นประชากรจากหลายประเทศในทวีปอเมริกาเหนือ ยุโรป ออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ แน่นอนเกือบทั้งหมดเป็นชาวผิวขาว และ 80% ของประชากรอยู่ในอเมริกา ( ตกลง international จริงไหมเนื่ย)

ถามว่าใครบอกใคร ...บอกยาก การศึกษา POINT เริ่มก่อน แต่ใช้เวลาการศึกษานาน 8 ปีด้วยอุปสรรคเหตุผลที่จะเล่าให้ฟัง ส่วนการศึกษา CHANCE เริ่มช้ากว่ากันเล็กน้อยแต่เสร็จก่อน เป็นธรรมชาติของการศึกษาจากจีนเริ่มง่ายเสร็จเร็ว

เมื่อเข้าเกณฑ์และแบ่งกลุ่มก็จะแบ่งเป็นสองกลุ่มเหมือนกัน การแบ่งกลุ่มทำจากส่วนกลางที่คอยควบคุมการศึกษาเพื่อรับประกันความโน้มเอียงจากการแบ่งกลุ่ม (allocation concealment) กลุ่มที่เป็นกลุ่มควบคุมได้การรักษามาตรฐานและใช้แอสไพรินขนาด 50-325 มิลลิกรัม อันนี้แล้วแต่คุณหมอแต่ละที่จะใช้ขนาดใด แต่คำแนะนำจากผู้ทำวิจัยคือ ให้ในขนาด 162 มิลลิกรัมในช่วงห้าวันแรกและปรับเป็นวันละ 81 มิลลิกรัม (เป็นจุดแปรปรวนอันหนึ่ง และไม่ได้มีการคิดเปรียบเทียบหรือแยกขนาดต่างๆด้วยว่าขนาดต่างๆกัน มีผลต่างกันหรือเปล่า) ร่วมกับยาหลอกที่รสชาติเหมือน clopidogrel เป๊ะเลย ส่วนกลุ่มที่ทดลองจะได้รับยาแอสไพรินเหมือนกันกับกลุ่มควบคุม ร่วมกับให้ยา clopidogrel ในขนาดเริ่มต้น 600 มิลลิกรัม ตามด้วย วันละ 75 มิลลิกรัม
ให้ยาทั้งหมดเก้าสิบวัน แล้วไปใช้การรักษามาตรฐานของแต่ละโรงพยาบาล จะเห็นว่าขนาดยาที่ใช้ศึกษาสูงกว่าการศึกษา CHANCE และให้ในระยะเวลายาวนานกว่าด้วย

แล้วดูผลเหมือนกับ CHANCE หรือไม่ ...คำตอบคือ ไม่เหมือนกัน สำหรับการศึกษา POINT จะวัดผลหลักเลยคือ อุบัติการณ์รวม ของ หลอดเลือดสมองตีบ + หลอดเลือดหัวใจตีบ + อัตราตายจากโรคหลอดเลือด (Composite endpoint) เพราะหากคิดแต่ละตัวอาจต้องใช้เวลานานหรือกลุ่มตัวอย่างมาก โดยเฉพาะถ้าอัตราการเกิดโรคที่สนใจมันต่ำมาก จะต้องใช้เวลาและปริมาณตัวอย่างเยอะมากๆเลย จะเห็นว่าการศึกษาปัจจุบันนิยมใช้ composite endpoint
แต่โดยทั่วไปเวลาทำ composite endpoint จะต้องแยกส่วนต่างๆมาคำนวณด้วยว่า ผลรวมที่เกิดขึ้น มันมาจากผลทั้งหมดไปในทางเดียวกันหรือเกิดจากตัวใดตัวหนึ่งดึงผลให้เอียง คือการทำ pre-specified analysis แต่การศึกษานี้กลับแยกส่วนประกอบมาคิดเป็น secondary endpoint แทน
แล้วมันไม่ได้หรือ .. มันก็จะไม่ตรงไปตรงมา เพราะการคำนวณกลุ่มตัวอย่าง ข้อผิดพลาดการทดลองและออกแบบ มันจะออกแบบเพื่ออธิบายวัตถุประสงค์หลัก primary endpoint เท่านั้น อย่างการศึกษานี้สิ่งต่างๆที่คิดออกมาทำเพื่อ ตอบปัญหาผลรวมเหตุการณ์ ไม่ใช่ผลแยกเหตุการณ์

และแน่นอนนอกจากประโยชน์จากการกันหลอดเลือดตีบซ้ำ ผู้วิจัยก็ยังออกแบบดูผลเสียที่สำคัญของ DAPT คือเลือดออกไว้ด้วย โดนเลือดออกรุนแรงคือ เลือดออกในกระโหลก เลือดออกในลูกตา เลือดออกที่ต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล เลือดออกที่ต้องชดเชยเลือดมากกว่าสองถุง

สถิติวิจัยในงานนี้นั้น ใช้การวิเคราะห์แบบ Time-To-Events analysis คือติดตามไปเมื่อมีผลที่ต้องการเกิดขึ้น ก็ออกจากการศึกษาแล้วคิดคำนวณไปเรื่อยๆ ซึ่งหากคิดไปต่อเนื่องเวลาเหลือคนที่อยู่ในการศึกษาน้อยลง ค่าจะแปรปรวน จึงให้ Cox Proportional Hazard Models มาตัดความแปรปรวนอันนี้ โดยคิดประสิทธิภาพแบบ intention to treat analysis
โดยแรกนั้น ตั้งเป้าคิดอัตราการเกิดเหตุการณ์ซ้ำเมื่อใช้ตัวเลขการป้องกันด้วยแอสไพรินอย่างเดียวคือ 15% ต้องการให้อัตราการเกิดลดลงอย่างมีนัยสำคัญที่ 25% (power 90%, 2-side alpha error 0.05) จะคำนวณกลุ่มตัวอย่างออกมาได้ 4,150 คน
แต่การศึกษานี้ไม่ได้ราบเรียบดังกลีบกุหลาบ

เมื่อทำ interim analysis คือการวิเคราะห์ผลการทดลองก่อนจบ อาจทำหลายครั้งเพื่อประเมินประสิทธิภาพ บางทีก็ถึงเป้าแล้วก็หยุดการศึกษาได้ บางทีหากทำการศึกษาต่ออาจอันตรายต่อผู้เข้าร่วมวิจัยก็ต้องหยุด ในการทำ interim ครั้งที่หนึ่ง พบว่าอัตราการเกิดโรคไม่สูง ทางคณะกรรมการจึงปรับยอดตัวอย่างเป็น 5,840 ราย
และเมื่อทำการวิจัยและตรวจสอบด้วย interim ไปเรื่อยๆ พบว่าเมื่อเก็บตัวอย่างแล้ววิเคราะห์ไปประมาณ 86% ของการศึกษาทั้งหมดคือ 4,881 คน คณะกรรมการพบว่าอัตราการเกิดเลือดออกอันตรายในกลุ่มที่ได้รับ DAPT เพิ่มมากกว่ากลุ่มที่ได้รับแอสไพรินอย่างเดียว และเพิ่มต่อเนื่องมาเรื่อยๆอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ คณะกรรมการจึงตัดสินใจ ยุติการศึกษา !!!

*** อันนี้ซับซ้อนนิดนึงนะครับ ผมพยายามอธิบายให้ง่ายที่สุด ไม่รู้ความหมายจะเปลี่ยนไปบ้างไหม สมารถท้วงติงได้ และใครไม่ได้สนใจวิธีการทางสถิติอาจข้ามไป ***

เอาละสิ หยุดระหว่างกลางแล้วผลที่ได้มันจะเชื่อถือได้ไหม มันไม่ครบ ... ทางผู้วิจัยจึงได้ใช้โมเดลทางสถิติอันหนึ่งที่ชื่อว่า O'Brian and Flemming Procedure มาช่วยตัดความแปรปรวนของการได้ไม่ครบ
ตามปรกติแล้วในงานวิจัยแบบ Clinical Trials เราจะคิดสถิติเมื่อเราเก็บตัวเลขทั้งหมดเสร็จ (ก็ออกแบบมาอย่างนั้น) แต่หากเราไปวิเคราะห์ก่อนครบ สิ่งที่จะเกิดเพิ่มขึ้นคือ type I error ยิ่งวิเคราะห์บ่อยไปเรื่อยๆ ความผิดพลาดอันนี้จะเพิ่มขึ้น
Type I error คือ โอกาสที่เราจะปฏิเสธสมมุติฐาน (null hypothesis) ทั้งๆที่สมมติฐานนั้นจริง อย่างการศึกษาที่ตั้งสมมุติฐานว่า การใช้ DAPT ไม่ต่างจาก Aspirin เราทำการทดลองเพื่อปฏิเสธสมมติฐานนี้และไปเชื่อสมมติฐานรองคือ DAPT ต่างจาก aspirin
เมื่อเราตั้งค่าความผิดพลาดไม่เกิน 0.05 คือเมื่อเราทำการทดลองซ้ำๆกัน 100 ครั้ง โอกาสที่ DAPT จะไม่ต่างจากแอสไพรินจะไม่เกิน 5 ครั้ง นี่คือ alpha error ระดับที่รับได้

แต่ถ้า Type I error สูงคือ เราไม่ยอมรับว่า DAPT ไม่ต่างจากแอสไพริน ทั้งๆที่จริงๆมันก็ไม่ต่างกัน หรือพูดง่ายๆ ไปยอมรับว่า DAPT ต่างจากแอสไพรินทั้งๆที่จริงๆมันไม่ต่าง
การวิเคราะห์ข้อมูลบ่อยๆหลายๆครั้งเมื่อทำการศึกษาไปเรื่อยๆ จะทำให้ความผิดพลาดนี้เพิ่มขึ้นตามจำนวนกลุ่มตัวอย่างโดยรวมที่จะเพิ่มขึ้นในแต่ละครั้งที่วิเคราะห์ย่อยแบบ interim ดังนั้นต้องใช้วิธีที่จะกำจัดความแปรปรวนตรงนี้ มีหลายวิธีนะครับ ในการศึกษานี้ใช้ O' Brian and Flemming Procedure

แล้วสำคัญอย่างไร ... อย่าลืมนะครับว่าการศึกษานี้ถูกให้เลิกก่อนครบ คือทำได้ 86% เท่านั้น การจะให้สถิติที่ออกแบบมาคิดเมื่อกลุ่มตัวอย่างครบก็จะเกิดความแปรปรวน จึงต้องใช้โมเดลนี้มาลดความแปรปรวนนั่นเอง

ผ่านเรื่องปวดหัวมาแล้ว มาดูผลการวิจัยกัน

ส่วนมากคนที่เข้ามาในการศึกษาอายุเฉลี่ย 65 ปีเป็นชายมากกว่าถึง 55% ส่วนมากมีโรคความดันโลหิตสูงด้วย ใช้แอสไพรินอยู่แล้วเกือบ 60% (นี่อาจเป็นประเด็นสำคัญที่เลือดออกมากก็ได้ ในการศึกษา CHANCE ไม่ได้กล่าวถึวไว้) เป็น TIA พอๆกับ Minor stroke

การแปลผลได้ที่ 86% ของการทดลอง มาดูผลรวมเหตุการณ์ที่สนใจ ในกลุ่มใช้ DAPT เกิด 121 คิดเป็น 5.0% ส่วนคนที่ใช้แอสไพรินอย่างเดียวเกิด 160 คนคิดเป็น 6.5% ถ้าคิดว่ากลุ่ม DAPTมีอุบัติการณ์น้อยกว่า ลดโอกาสการเกิดอันตรายซ้ำลงได้ 25% (Hazard Ratio 0.75 95%CI 0.59-0.95) และมีนัยสำคัญทางสถิติ
แต่หากมาคิด absolute risk reduction คือจำนวนที่ลดลงจริงๆ แค่ 1.5% ไม่มากเลยนะครับ และถ้าจะคิดว่าต้องให้ DAPT กี่คนจึงจะมีประโยชน์ช่วยได้หนึ่งคนที่เรียกว่า Number Needed to Treat คือ 1/ARR เท่ากับ 67 คนเชียวนะ (ค่ากลางๆคือ 50 คน)
ในหมวด secondary endpoint ที่แยกแต่ละประเด็นมาคิด (ย้ำว่าไม่ใช่ pre-specified analysis ของ composite endpoint นะ) จะพบว่ามีแต่อัตราการเกิดหลอดเลือดสมองตีบซ้ำเท่านั้นที่การรักษา DAPT ได้ประโยชน์เหนือกว่าแอสไพรินเดี่ยวๆ อย่างมีนัยสำคัญ ส่วนผลอื่นๆก็ไม่ได้ต่างจากแอสไพรินอย่างมีนัยสำคัญ

** นี่คือคิดใช้ O'Brian and Flemming Procedure แล้วนะ**

มาดูอัตราการเกิดเลือดออกบ้างที่เป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้การศึกษานี้ต้องเลิกก่อนกำหนด อัตราการเกิดเลือดออกในกลุ่ม DAPT คือ 23 ราย (0.9%) เมื่อเทียบกับแอสไพรินเดี่ยวๆ 10 ราย (0.1%) เมื่อคิดเป็น Hazard Ratio จะได้ 2.32 (95%CI 1.10-4.87) เรียกว่ากลุ่ม DAPT เลือดออกมากกว่าอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ซึ่งถ้าไปดูตัวเลขจริงๆว่าจะต้องให้การรักษา DAPT กี่คนจึงเลือดออก Number Needed to Harm คือ 125 คน (ดูแล้วการใช้ DAPT จะเกิดประโยชน์มากกว่านะ

อันนั้นคือเราคิดแบบใช้ตามอง แต่ถ้าเอามาเทียบกันด้วยวิธีทางสถิติ เราจะพบว่า ในการรักษาผู้ป่วยกลุ่มนี้ทั้งหมด 1000 รายเมื่อตามไป 90 วันจะพบว่า ป้องกันโรคหลอดเลือดซ้ำได้ 15 ราย โดยมีเลือดออกแค่ 5 รายเท่านั้น

และถ้าเรามาดูในเรื่องกรอบเวลาเข้ามาด้วยจะพบว่า ประโยชน์ในการปกป้องหลอดเลือดจะพบตั้งแต่ 7 วันแรกเลยและเพิ่มมากขึ้นตามเวลาที่นานไปจนถึงเก้าสิบวัน แต่อัตราการเกิดเลือดออกจะพอๆกันในเจ็ดวันแรก แต่จะเพิ่มขึ้นใน 8-90 วันหลัง
หรือว่าระยะเวลาในการให้ยา DAPT จะมีผลต่อเลือดออก เพราะใน CHANCE เขาให้แค่ 21 วันเอง การศึกษานี้ให้ตั้ง 90 วัน

สำหรับการคิดแบบ As Treated คือนับแต่คนที่ได้รับยา ไม่นับคนที่ไม่รับยาหรือคนที่หยุดติดตามเพราะหยุดการศึกษา (ไม่ได้เรียก Per-Protocol analysis เพราะไม่ครบ protocol) ก็พบว่าผลการศึกษาตามสถิติวิจัยก็ออกมาไปทางเดียวกันกับการคิดผลทั้งหมดอย่างที่ตั้งใจ (Intention To Treat analysis)

เหนื่อยไหมครับ เรามาสรุปดีกว่า ก็พบว่าการใช้ DAPT เป็นเวลาเก้าสิบวัน สามารถลดอันตรายของโรคหลอดเลือดที่จะเกิดซ้ำได้อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการให้แอสไพรินอย่างเดียว โดยเฉพาะหลอดเลือดสมองตีบซ้ำ แต่ก็ต้องพบกับอัตราการเกิดเลือดออกที่มากกว่าแอสไพรินเช่นกัน
การศึกษานี้มีผลที่ต่างจากการศึกษา CHANCE ที่ทำในจีนหลายประการ ผมได้แทรกไว้ในเนื้อหาแล้ว อีกสองอย่างที่สำคัญคือ เชื้อชาติและยีนของสองกลุ่มการศึกษาที่จะต่างกัน โดยเฉพาะในเอเชียที่มียีนของการจัดการ clopidogrel ที่ผิดปกติมากกว่าฝั่งผิวขาว (CYP2C19 polymorphisms) และขั้นตอนการศึกษาของ POINT ที่ตะกุกตะกัก ไม่เรียบลื่นเหมือนการศึกษาที่จีน มีจุดทำให้เกิดข้อบกพร่องหลายจุด

ในความเห็นส่วนตัวของผม การใช้ Antiplatelet มากกว่าหนึ่งตัวในการป้องกันหลอดเลือดสมองตีบซ้ำนั้น ยังไม่ได้แสดงให้เห็นผลชัดเจนในระยะยาวและเริ่มแสดงให้เห็นผลเสียคือเลือดออก เพิ่มมากขึ้นในหลายๆการศึกษา
การพิจารณานำไปใช้จึงต้องดูเป็นรายๆไป (ปัจจุบันเป็นคำแนะนำระดับ I หลักฐานความน่าเชื่อถือระดับ B และไม่ควรให้นานกว่าหรือขนาดยามากกว่าในการศึกษา CHANCE ครับ ส่วนการศึกษา POINT จะเปลี่ยนแนวทางหรือไม่ ส่วนตัวผมคิดว่าไม่เปลี่ยนแน่ นอกจากจะไม่ให้ DAPT เพิ่มยังอาจจะลดขนาดและเวลาในการให้ DAPT ลงด้วยซ้ำครับ

ก็จบการเล่าเรื่องเพียงเท่านี้ ท่านใดมีความเห็นด้วยเห็นต่างอย่างไร เขียนมาได้นะครับ