stop MTX for Influenza

นานๆ มาอ่านวารสารสักที

ผู้ป่วยที่จำเป็นต้องได้รับยากดภูมิคุ้มกันตลอด แน่นอนปัญหาที่กังวลคือ เวลาติดเชื้ออาจไม่มีภูมิคุ้มกันมากพอที่จะปกป้องตัวเอง และถ้าเราต้องฉีดวัคซีน วัคซีนนั้นจะได้ผลไหมเพราะเซลล์ที่ใช้ผลิตภูมิคุ้มกันนั้นถูกกดการทำงานอยู่
มีงานวิจัยการศึกษาภาวะคล้ายๆกันนี้ คือ ทำการศึกษาในผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ซึ่งภาวะโรคสงบและใช้ยากดภูมิเซลเม็ดเลือดขาว methotrexate (ยาหลักที่ใช้ในการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์) ว่าหากผู้ป่วยกลุ่มนี้ต้องได้รับการฉีดวัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่ประจำฤดูกาล ภูมิคุ้มกันจะขึ้นหรือไม่ ซึ่งผู้ทำการศึกษาได้กำหนดเลยว่าแบ่งเป็นสี่กลุ่มแต่ละกลุ่มมีการหยุดยา methotrexate ที่เวลาต่างๆกัน ผลของภูมิคุ้มกันจะขึ้นดีกว่าไม่หยุดเลยหรือไม่ และพวกที่หยุดยาไปโรคจะกำเริบไหม คุ้มค่ากับที่ลงทุนหยุดยาหรือไม่

การศึกษานี้ลงพิมพ์ใน Annual of Rheumatic Disease แบบออนไลน์เท่านั้น เมื่อเดือนพฤษภาคมที่ผ่านมา กลุ่มผู้วิจัยจากคณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยแห่งชาติกรุงโซล ประเทศเกาหลีใต้ ภายใต้ทุนรัฐบาล ทำการศึกษาในมหาวิทยาลัยที่คลินิกโรคข้อ เก็บตัวอย่างในเดือน กันยายนถึงพฤศจิกายน 2015 เป็นกลุ่มผู้ป่วยโรครูมาตอยด์ที่โรคสงบเท่านั้น หากมีโรคข้ออื่นๆ ผู้ป่วยที่โรคยังไม่ดี คนท้อง คนที่ป่วย หรือคนที่ได้รับวัคซีน มีข้อห้ามวัคซีน จะไม่ได้รับเข้าการศึกษา ป่วยขณะทดลองก็ไม่นับ เพราะรบกวนระดับภูมิที่จะวัด
โดยเมื่อผู้เข้ารับการศึกษาตกลงและไม่มีข้อห้ามการศึกษาแล้ว ผู้ป่วยจะได้รับการแบ่งกลุ่ม โดยจัดแบ่งจากศูนย์เดียวศูนย์กลาง เพื่อรับประกันว่ามีการสุ่มโดยไม่มี selection bias เพื่อจัดแบ่งผู้เข้ารับการศึกษาออกเป็นสี่กลุ่มดังนี้

1. กลุ่มควบคุม ไม่มีการหยุดยา วัดค่าภูมิคุ้มกันก่อนและหลังฉีด
2. หยุดยา methotrexate ก่อนฉีด 4 สัปดาห์ หลังฉีดวัคซีนกินยาตามเดิม
3. หยุดยา methotrexate ก่อนฉีดวัคซีนสองสัปดาห์และหลังฉีดอีกสองสัปดาห์
4. หยุดยา methotrexate หลังฉีดวัคซีนแล้วต่อเนื่องไปสี่สัปดาห์แล้วค่อยกินยากลับตามเดิม

เนื่องจากการให้การรักษาของแต่ละกลุ่มไม่สามารถปกปิดได้อย่างชัดเจน ในเรื่อง concealment จึงเป็นได้แค่ single blind คือคนที่ไม่รู้ข้อมูลก็คือคนวิเคราะห์ แม้ว่าจะไม่สามารถปกปิดได้มากกว่านี้แต่ก็น่าเชื่อถือเพราะรูปแบบการศึกษาไม่เอื้อให้ปกปิดได้ (ฉีดยา หยุดยา ต่างเวลากันก็คงปกปิดไม่ได้) แต่การจัดกลุ่มทำได้อย่างไม่ปะปนกันแน่ๆ (good allocation)
วัคซีนที่ใช้ก็เป็นตัวเดียวกัน คือ ชนิดสามสายพันธุ์ (H1N1/H3N2/B-yamagata)

การวัดผลหลัก จะมีการวัดระดับภูมิคุ้มกันต่อไข้หวัดใหญ่ก่อนฉีดและหลังฉีดอีกสองครั้ง เพื่อดูว่าระดับภูมิคุ้มกันเพิ่มขึ้นสี่เท่า ซึ่งเป็นเกณฑ์ที่ทางผู้วิจัยกำหนดว่าน่าพอใจในระดับที่ขึ้นสี่เท่า (หลักๆคือเทียบก่อนให้วัคซีนกับหลังให้วัคซีนไปแล้ว 4 สัปดาห์) และการวัดผลทำในที่เดียวกันเพื่อลดความแปรปรวนเรื่องของการรวัดค่าต่างๆ
ผลอย่างที่สองที่สนใจคือการกำเริบของโรค ว่าในกลุ่มที่หยุดยา methotrexate มีการกำเริบมากเพียงใดเมื่อเทียบกับไม่หยุดยา ใช้ DAS-28 score

การวัดผลอื่นๆ ไม่ว่าจะเทียบระดับคนที่มีภูมิอยู่แล้วบ้างนั้น การตอบสนองเป็นอย่างไรหรือถ้าเทียบกับของเดิมขึ้นกี่เท่า พวกนี้เป็น secondary endpoint คือ ไม่ได้ถูกออกแบบทางสถิติมาเพื่อดูผลเหล่านี้เป็นหลักและไม่ได้วัดผลแบบ pre-specified คือไม่ได้เจตนาวัดผลย่อยแต่ละตัวตั้งแต่แรก ผลอื่นๆจึงเป็นแค่ส่วนประกอบของข้อมูลหลัก เท่านั้น

เมื่อเรากำหนดการศึกษา วิธี การวัดผล คราวนี้ก็เข้ามาสู่เรื่องยุ่งคือ วิชาสถิติ อ้างอิงจากอัตราการตอบสนองของวัคซีนในคนที่ได้และไม่ได้ methotrexate คือ 61.8% และ 76.7% และต้องการให้การตอบสนองเป็นที่น่าพอใจ power 90% และยอมรับdrop out rate 10% ใช้ตัวอย่าง 584 คน การใช้สถิติเพื่อแยกตัวแปรแจงนับและตัวแปรต่อเนื่อง ที่เป็น independent variables เผื่อไว้ทั้งการกระจายตัวปรกติและไม่ปรกติเรียบร้อย (ใช้ Chi squre or Fischer's exact test ใน primary outcome)
แต่ไม่ได้มีการ prespecified analysis ใดๆนะครับ และ เขาเริ่มต้นด้วยการบอกเลยว่าใช้ per protocol analysis เพราะเขาไม่สามารถเก็บกลุ่มตัวอย่างได้ตามที่คำนวน ทำให้ power นั้นไม่มากนัก (ให้เหตุผลว่าช่วงที่เก็บนั้นสั้นไปและเลยช่วงที่เขาฉีดวัคซีนกันมาแล้ว ... ดูแปลกดี)

เก็บได้ทั้งหมด 277 คนเท่านั้นและมี dropout เกือบ 30% ดังนั้นการแปลผลเรื่อง internal validity อาจต้องคิดมากๆนะครับ ก็อย่างที่คาดกลุ่มประชากรทั้งสี่กลุ่มไม่ต่างกัน 80%เป็นสุภาพสตรี (เพราะพบข้ออักเสบรูมาตอยด์มากกว่า) อายุเกือบๆ 60 ปี เป็นโรคมาประมาณห้าปีค่า DAS-28 ที่ 2.5 คือโรคสงบดี ใช้ methotrexate ประมาณ 12 มิลลิกรัมต่อสัปดาห์เลยนะครับ ประมาณหกเม็ดต่อสัปดาห์ และที่สำคัญคือมีการใช้สเตียรอยด์ เกือบครึ่งแม้จะเป็นขนาดต่ำๆไม่เกิน 5 มิลลิกรัมต่อสัปดาห์ก็ตามที ส่วน biologic DMARDs ใช้น้อยมาก
ความเห็นส่วนตัวนะครับ อายุเกือบหกสิบแล้ว น่าจะมีภูมิคุ้มกันต่อไข้หวัดใหญ่พอสมควร ที่จะเป็น confounder ตรงนี้ทางผู้ทำเขาได้ทำ subgroup ว่าคนที่มีภูมิอยู่บ้างไม่ว่าจะป่วยหรือฉีดวัคซีน ตัดที่ 1:40 ดูว่าระหว่างมีภูมิบ้างกับไม่มีภูมิอย่างไรจะตอบสนองดีกว่ากัน
ส่วนสเตียรอยด์ ไม่มีการทำ subgroup หรือ prespecified แต่อย่างใด
ประชากรส่วนมากก็มีภูมิคุ้มกันต่อ H3N2 อยู่แล้ว..ตรงนี้อาจเป็นประเด็นเพราะภูมิขึ้นดี ส่วน B-Yamagata มีน้อยเพราะมัน low immmunogenicity อยู่แล้ว

เรามาดูผลกัน วัดที่ภูมิคุ้มกันที่เพิ่มมากกว่า 4 เท่าในสัปดาห์ที่สี่หลังฉีดวัคซีน

พบว่าถ้านับว่าขึ้นอย่างน้อยหนึ่งในสามสายพันธุ์..ไม่มีความแตกต่างกันในสี่กลุ่ม

พบว่าถ้านับว่าขึ้นอย่างน้อยสองในสามสายพันธุ์.. แนวโน้มกลุ่มที่หยุดยา ก่อนและหลังฉีดวัคซีนขึ้นดีกว่า และแนวโน้มหยุดยาหลังฉีดขึ้นดีกว่า แต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ

พบว่าถ้านับว่าขึ้นทั้งสามสายพันธุ์ ...กลุ่มที่หยุดยาก่อนและหลังฉีดวัคซีน จำนวนคนที่ภูมิคุ้มกันขึ้นมากกว่ากลุ่มที่ไม่หยุดยาอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (31.5% vs. 51.0% p 0.044) กลุ่มหยุดยาหลังฉีดก็มีแนวโน้มเท่านั้นตามเดิม

ในขณะที่กลุ่มหยุดยาก่อนฉีดวัคซีนสี่สัปดาห์ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญกับกลุ่มที่ไม่หยุดยาเลย

แปลว่า ในขณะที่ภาวะการทดลองกระท่อนกระแท่นด้วยขั้นตอนที่ไม่สมบูรณ์นัก เราได้ว่าถ้าหยุดยาก่อนฉีดสองสัปดาห์และหลังฉีดสองสัปดาห์จะมีผลต่อภูมิคุ้มกันที่ขึ้นมากอย่างชัดเจนเมื่อเทียบกับไม่หยุดยา ส่วนการหยุดยาแบบอื่นๆไม่มีความแตกต่างชัดเจนกับไม่หยุดยาเลย
ถ้ามาดูว่าชนิดใดตอบสนองดีที่สุด คือ H3N2 ไม่ว่าจะเริ่มต้นที่ไม่มีภูมิคุ้มกันเลย หรือ มีภูมิคุ้มกันบ้างก็ตาม ส่วน H1N1 และ B-Yamakata ขึ้นเช่นกันแต่ไม่แรงเท่า H3N2 ( อาจจะเป็นเพราะ immunogenicity ของตัวเชื้อเอง) และกลุ่มที่เคยมีภูมิคุ้มกันอยู่บ้างจะขึ้นได้ดีกว่า

ในบรรดา subgroup ที่ทำการศึกษาก็จะพบว่า กลุ่มที่หยุดยาก่อนและหลังวัคซีนนั้นระดับภูมิคุ้มกันขึ้นดีที่สุด ยิ่งถ้ามีภูมิอยู่บ้างนั้นขึ้นดีกว่ากลุ่มที่ไม่หยุดยาอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติในทุกๆสายพันธุ์เชื้อหวัดใหญ่เลย ส่วนหยุดยาหลังฉีดวัคซีนอย่างเดียวจะขึ้นได้ดีรองลงมา
กลุ่มที่หยุดยาสี่สัปดาห์ก่อนวัคซีน เรียกว่าไม่ค่อยต่างจากไม่หยุดยาเลยในทุกๆกลุ่มสายพันธุ์

*อย่าลืมว่าการที่ระดับภูมิขึ้นดี กับ อัตราการติดเชื้อไม่สามารถแปลผลถึงกันได้*

สำหรับผลข้างเคียงที่เกิดจากวัคซีน ไม่ต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ การหยุดยานั้นที่กังวลว่าโรคจะกำเริบหรือแย่ลงไหม ผลออกมาว่าทุกกลุ่มก็มีกำเริบพอๆกัน และเมื่อใส่ยากลับเข้าไปก็กลับมาควบคุมได้ตามปกติ ค่าคะแนน DAS-28 ในแต่ละกลุ่มไม่ต่างกันนัก

เราก็จะสรุปผลจากการศึกษานี้ได้ว่า ในผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ที่ได้รับยา METHOTREXATE หากต้องการให้ระดับภูมิคุ้มกันขึ้นสูงอย่างน้อยสี่เท่าหลังฉีดวัคซีนไข้หวัดใหญ่ วิธีที่พิสูจน์ทางระดับภูมิคุ้มกันคือ การหยุดยาก่อนฉีดวัคซีนสองสัปดาห์และหลังฉีดวัคซีนสองสัปดาห์ โดยที่ไม่ได้มีผลเสียของการหยุดยาเพิ่มขึ้นแต่อย่างใด
ภาพรวมนั้นหากไม่หยุดยา ระดับภูมิคุ้มกันขึ้นไม่มากโดยเฉพาะกลุ่ม low immunogenicity อย่าง B-yamakata การหยุดยาก่อนให้วัคซีนดูเป็นแนวโน้มที่ดีที่จะเพิ่มโอกาสความสำเร็จเรื่องวัคซีนในคนที่ได้ยา methotrexate ยิ่งกับวัคซีนที่โอกาสเกิดภูมิไม่มากด้วยแล้ว

แต่การศึกษานี้ยังมีข้อบกพร่องมาก ไม่พอที่จะสรุปเป็นแนวทางได้ ต้องมีการศึกษาที่ควบคุมดีกว่านี้และทำในหลายๆกลุ่มประชากรจึงจะพอบอกได้ว่าใช้ได้จริง ในตอนนี้จึงยังเป็นแค่การพิสูจน์แนวคิดเท่านั้น เอามาใช้จริงๆได้ยาก ต้องรองานวิจัยมากกว่านี้ครับ

ไม่ได้อ่านวารสารมานาน อาจไม่ถึงใจเท่าไร ใครมีอะไรเพิ่มเติมก็เติมกันมานะครับ ยินดีรับข้อติชม