ISAR-REACT 5

ไม่ได้อ่านวารสารแล้วครับ หยิบวารสารนี้มาอ่านขัดสนิมกัน ISAR-REACT 5 ลงตีพิมพ์ใน NEJM และประกาศตั้งแต่งานประชุมสมาคมแพทย์โรคหัวใจยุโรปเมื่อเดือนกันยายนที่ผ่านมา (บทความนี้ยาวมาก เป็นการพรรณาและวิเคราะห์วารสาร มีการใช้สถิติวิจัยและคำศัพท์เทคนิคมากมาย)

ปูพื้นฐานกันก่อน การรักษาโรคหลอดเลือดหัวใจตีบเฉียบพลัน (acute coronary syndrome) ในยุคปัจจุบันนี้คือการสวนหลอดเลือดหัวใจและแก้ไขจุดตีบ อีกหนึ่งในการรักษาที่เป็นการรักษาหลักร่วมกับการทำหัตถการสวนหลอดเลือดคือการใช้ยาต้านการแข็งตัวเกล็ดเลือด (antiplatelet) และปัจจุบันเราใช้ยาต้านเกล็ดเลือดสองชนิดอีกด้วยที่เรียกว่า Dual AntiPlatelet Therapy (DAPT) เพื่อต้านเกล็ดเลือดด้วยสองกลไก ลดการเกิดซ้ำ ลดการเกิดขดลวดตีบตัน แต่จะมีเลือดออกเพิ่มขึ้นเล็กน้อย ถือว่ารับได้

หนึ่งในยาต้านเกล็ดเลือดคือ แอสไพริน และอีกชนิดเป็นหนึ่งในสองชนิดนี้คือ Ticagrelor หรือ Prasugrel โดยจะให้ยาสองชนิดตั้งแต่เริ่มรักษาจนถึงเวลาหนึ่งตั้งแต่สามเดือนถึงสิบสองเดือนแล้วแต่ข้อบ่งชี้ของแต่ละคน ต่างฝ่ายต่างมีการศึกษาเพื่อสนับสนุนการใช้ยาของตนและได้รับคำแนะนำการให้ยาทั้งคู่เหนือกว่ายาเดิมอย่าง clopidogrel

นอกเหลือจากกลไกการทำงาน ขนาดยาที่ต่างกันแล้ว หนึ่งในข้อแตกต่างของยาที่สำคัญอันทำให้ prasugrel มีความซับซ้อนและใช้ยากกว่าคือ prasugrel นั้นเราจะต้องทราบพยาธิสภาพและกายวิภาคของหลอดเลือดหัวใจก่อนให้ยา หรือต้องฉีดสีหัวใจก่อนให้ยานั่นเอง (ตามการศึกษา) ส่วน ticagrelor สามารถให้ยาเลยตั้งแต่วินิจฉัยจากอาการ คลื่นไฟฟ้าหัวใจและผลเลือด โดยไม่ต้องทราบพยาธิสภาพหลอดเลือดก่อน และการให้ยาโดยที่ไม่ได้ให้การรักษาหัตถการหลอดเลือดนั้น ดูเหมือนว่า ticagrelor จะเหนือกว่า prasugrel (ไม่ได้เทียบกันตัวต่อตัวแบบนี้)

ก่อนหน้านี้ไม่มีการศึกษาที่เทียบยาสองตัวนี้แบบตัวต่อตัว มีแต่นำการศึกษาของแต่ละตัวที่ใกล้เคียงกันมาเทียบกัน จึงมีการศึกษานี้ ISAR-REACT 5 ทำการศึกษาในเยอรมนีในหลายโรงพยาบาลที่ทำการศึกษา โดยมีแนวทางการคัดเลือกคนไข้ การเลือกใช้ยา โปรโตคอลเข้าร่วมการศึกษาจากส่วนกลาง แต่การรักษา การใส่สายสวน การใส่ขดลวด การติดตามและการตัดสินผล เป็นตามแต่ละโรงพยาบาลที่ทำการศึกษา การศึกษานี้จึงต้องมี adjudicated committee อีกชุด (จำ adjudication ได้ไหม)

คนที่เข้าข่ายมาศึกษาคือ ผู้ที่เป็น acute coronary syndrome (สามชนิดคือ ST-elevation, non ST-elevation, unstable angina) และวางแผนที่จะเข้าทำหัตถการหลอดเลือดอยู่แล้ว ที่ยุโรปมีศูนย์สวนหัวใจเพียงพอและได้ทำเกือบทุกรายอยู่แล้ว ข้อห้ามหลัก ๆ คือข้อห้ามการให้ยาต้านเกล็ดเลือด ได้รับยาสลายลิ่มเลือดมาภายใน 24-48 ชั่วโมง และได้ยามาก่อนหน้านี้ภายในห้าวัน โดยได้รับโปรโตคอลจากส่วนกลางทั้งสิ้น แต่การตัดสินใจรักษาที่เป็น investigator-based หมายถึงผู้วิจัยหลักส่วนกลางควบคุมได้เพียงการแบ่งกลุ่มและการเลือกใช้ยาเลือกใช้วิธีการตอนแรกเท่านั้น หลังจากเห็นพยาธิสภาพแล้ว การตัดสินใจรักษาต่อไปแบบใด แต่จะจุดที่ทำวิจัยจะเลือกการรักษาเอง ตรงนี้คิดว่า allocation concealment น่าจะมีปัญหารวมไปถึง invertigator bias ด้วย

เมื่อผู้ป่วยถึงเกณฑ์จะเข้าการศึกษาและยินยอม จะทำการแบ่งกลุ่มจากส่วนกลางและเริ่มการรักษา แต่ตรงนี้คง open-label แน่ ๆ ticagrelor เริ่มให้สองเม็ดต่อระยะยาวอีกวันละสองเม็ดเช้าเย็น ส่วน prasugrel จะเริ่มให้หกเม็ดต่อระยะยาววันละเม็ด โดยปรับตามอายุและน้ำหนักตัว และ open-labelled ที่สำคัญมากคือ ใน STEMI ให้ยาทันทีแล้วไปสวนหัวใจเหมือนกันทั้งสองกลุ่ม แต่สำหรับสำหรับหลอดเลือดหัวใจตีบแบบ Non ST-Elevation Myocardial Infarction และ unstable angina นั้น การให้การรักษาแบบให้ ticagrelor ทันทีหลังแบ่งกลุ่ม แต่ prasugrel จะให้ยาหลังสวนหัวใจและทราบผลพยาธิสภาพหัวใจแล้ว ตรงนี้อาจจะมี bias ได้มากจริง ๆ ครับ ทั้งการตัดสินใจรักษา ผลที่เกิดขึ้นเพราะ "กระบวนการที่เกิด" ต่างกัน ไม่ใช่แค่ "ยา" ที่ต่างกัน

หลังจากนั้นติดตามผู้ป่วยไปเป็นเวลาหนึ่งปี มีการนัดมาติดตามและวัดผลเป็นระยะคือหนึ่งเดือน หกเดือนและที่หนึ่งปี วัดผลอะไรบ้าง

1. ผลหลัก primary endpoint คือ ผลรวมของเหตุการณ์ (composite endpoints) ของการเสียชีวิต การเกิดหัวใจขาดเลือดซ้ำ การเกิดหลอดเลือดสมองตีบ ซึ่งแน่นอนผู้วิจัยได้วิเคราะห์แยกแต่ละผล ว่าผลอันใดที่มีน้ำหนักมาก ผลอันใดที่ไม่เป็นไปตามผลรวม และวิเคราะห์แบบ prespecified analysis คือคิดและวิเคราะห์ด้วยวิธีหลัก แต่คิดกับผลย่อย

2. ผลการศึกษาเรื่องผลเสีย ซึ่งผลที่สนใจคือ การเกิดเลือดออกเมื่อสิ้นสุดการศึกษาที่หนึ่งปี งานวิจัยนี้ใช้ BARC score เวลาเราอ่านงานวิจัยที่มีการวัดผลเรื่องเลือดออกว่าต่างหรือไม่ต่างกัน ต้องพิจารณาเกณฑ์ตรงนี้ดี ๆ นะครับ เพราะมันมีหลายวิธีที่เป็นมาตรฐาน

3. ผลการศึกษารอง secondary endpoint คือการตันของขดลวดและการเกิดเลือดออก ความสำคัญที่ stent thrombosis

4. prespecified analysis แน่นอนเพราะมีการรักษาต่างกัน ทั้งทำสายสวน ทั้งผ่าตัด หรือให้ยาเท่านั้น ที่โอกาสเกิดซ้ำและโอกาสเลือดออกย่อมไม่เท่ากัน การวิเคราะห์จึงต้องแยกแต่ละการรักษาออกมา และข้อกำหนดการเข้าร่วมคือ acute coronary syndrome ที่มีสามแบบรวมกัน แต่ละแบบมีการพยากรณ์โรคต่างกัน ดังนั้นการติดผลจึงต้องวิเคราะห์แยกให้ดูด้วย ว่าเมื่อคิดแยก มันแปลผลเหมือนภาพรวมหรือไม่

สถิติวิจัย เรื่องนี้เป็นยาขมที่สุด แต่ก็คงต้องพูดเช่นกันเพราะผู้วิจัยตั้งต้น null hypothesis ว่าผลทั้งสองไม่ต่างกัน ถ้าหากจะปฎิเสธ null hypothesis จะพบว่ายาอันใดอันหนึ่งเหนือกว่า ตัวเลขที่ใช้จากการศึกษาที่มีมาก่อนหน้าคืออัตราการเกิด endpoint ของ ticagrelor ที่ 10% และ prasugrel ที่ 12.9% และแอบคิดด้วยว่าอัตราการเกิดผลของ ticagrelor จะน้อยกว่า prasugrel เสียด้วย แม้จะเปิดทางว่าตัวใดตัวหนึ่งเหนือกว่า แต่การกำหนดแนวทางงานวิจัยเอียงไปทางแสดงว่าเป็นการเทียบ superiorty ของ ticagrelor ต่อ prasugrel อย่างแน่นอน

โดยเมื่อใช้ relative risk ที่ลดลง 22.5% จะใช้กลุ่มตัวอย่างกลุ่มละ 1,895 คน มีการเก็บเผื่อออกจากการศึกษาเอาไว้แล้วด้วย และเมื่อคิดตัวเลขจริงเมื่อคิด drop out แล้วก็ยังสามารถเพียงพอจะเอามาคิดและ drop out ที่เกิดขึ้นไม่ได้มากเกินไป ผล Intention To Treat และ Per Protocol คงไม่ต่างกัน

มาดูคนที่ withdraw จะพบว่าแม้กลุ่ม ticagrelor จะน้อยกว่า แต่ว่าปริมาณคนที่เกิดผลข้างเคียงสำคัญคืออาการเหนื่อยจากยา ticagrelor พบว่ามากกว่ากลุ่มที่ได้รับยา prasugrel อย่างชัดเจน ตรงนี้อาจเป็นประเด็นสำคัญต่อผลการศึกษานอกจากกลุ่ม prasugrel ที่มีโอกาสเลือกการรักษาจากการเห็นพยาธิสภาพก่อนการให้ยาอีกด้วย

ใช้ Cox-Proportional Hazard ratio เพื่อเกลี่ยความแปรปรวนของช่วงเวลาของ time to event analysis และใช้ ITT ในการวิเคราะห์

คราวนี้มาดูผลพร้อมกับการวิเคราะห์ แล้ววิจารณ์ไปพร้อม ๆ กัน เรามาพูดถึงผลการวิเคราะห์หลักก่อนคือ อัตราการเสียชีวิต การเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ และการเกิดอัมพาตที่เป็นผลรวม ปรากฏว่าในด้านที่ให้การรักษาด้วย ticagrelor เกิดเหตุ 9.1% ส่วนด้าน prasugrel เกิด 6.8% เมื่อคำนวณทางสถิติแล้วพบว่า Hazard ratio 1.39 (95%CI 1.09 - 1.70) ได้ค่า p=0.006 มีนัยสำคัญทางสถิติ

ผลที่เกิดเป็นผลรวม แล้วมาดูผลย่อยว่าความแตกต่างนี้เกิดจากผลอันใดกันแน่ในสามอัน ปรากฏว่าเกิดจากการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจตีบซ้ำที่ต้องแก้ไขเป็นหลัก (ทั้ง STEMI และ NSTEMI ที่การรักษาต่างกันนะ ..อย่าลืม !) อันนี้แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ ส่วนการตายโดยรวมและการเกิดอัมพาตแทบไม่ต่างกันเลย

เมื่อมองแบบนี้เรียกว่าพลิกโผพอสมควร เพราะว่าตามตัวเลขที่ผ่านมา ticagrelor เกิดเหตุน้อยกว่า แต่พอผลการศึกษานี้กลับเกิดเหตุมากกว่า แถมมีนัยสำคัญด้วย แต่ส่วนตัวผมยังติดใจสองสามประการ

- ผลที่ต่างมาจากหลอดเลือดหัวใจตีบเป็นหลัก และประเด็นนี้ที่มีความโน้มเอียงได้มาก เพราะกลุ่มที่ได้ prasugrel ได้เห็นพยาธิสภาพหลอดเลือดก่อนอีกกลุ่มและเลือกการรักษาก่อนให้ยาอีกด้วย น่าจะมีข้อกังขาเรื่อง bias ตรงนี้

- มาดูอัตราการเกิดโรคที่ไม่เกิน 10% ทั้งคู่ จะเห็นว่าน้อยกว่าที่ตั้งใจไว้ ผู้วิจัยบอกว่าเพราะ definitions ของ myocardial infarction ที่แตกต่างกัน แต่ไม่น่ามีผลกับ power และ type II errors

- มีคนที่เลิกใช้ยาและออกจากการศึกษาในกลุ่ม ticagrelor มากกว่า อย่าลืมว่าคิดแบบ intention to treat นะ ผลที่เกิดมากกว่าใน ticagrelor ไม่รู้ว่าจะเกี่ยวข้องกับผลข้างเคียงของ ticagrelor ที่ทำให้ต้องออกจากการศึกษา ผลปกป้องจึงไม่ได้ดีกว่ากลุ่ม prasugrel ที่ออกจากการศึกษาเพราะตัวยาน้อยกว่า หรือเป็นจากกลไกการต้านเกล็ดเลือดของ ticagrelor ที่เป็นแบบ reversible จึงเกิดเหตุเมื่อหยุดยามากกว่า prasugrel

- stent thrombosis เกิดขึ้นน้อยกว่าในกลุ่มที่ได้ prasugrel แม้จะไม่มีนัยสำคัญ แต่ก็น่าคิดน่าสนใจ เพราะ primary endpoint ถูกขับเคลื่อนจากการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจตีบซ้ำ อาจเป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้ ticagrelor ด้อยกว่า

- เมื่อจบการศึกษาในโรงพยาบาล ทั้งสองกลุ่มได้รับยากลับไปเท่า ๆ กัน แต่เมื่อติดตามหลังจากออกโรงพยาบาลไป มีคนที่ไม่ใช้ยาต่อถึง 19% และพบมากกว่าในกลุ่มที่ได้ ticagrelor อันนี้อาจส่งผลให้ presugrel ดูดีกว่า

- การติดตามการรักษาใช้การโทรศัพท์สอบถาม ติดตามทางโทรศัพท์เป็นหลัก สูงถึงเกือบ 80% จุดนี้อาจเกิดความคลาดเคลื่อนได้

ส่วนเรื่องเลือดออกพบกว่าทั้งสองกลุ่มไม่ต่างกัน

การศึกษาก่อนหน้านี้บอกว่า prasugrel ไม่ได้เหนือกว่า clopidogrel หากเป็นการรักษาแบบไม่ทำหัตถการหลอดเลือด (ฉีดสีดูเฉย ๆ หรือไม่ได้ฉีด) แต่ ticagrelor เหนือกว่า clopidogrel นะ แต่เมื่อ ISAR-REACT 5 ออกมาแล้วเอาละสิ prasugrel เหนือกว่า ลองไปชำเลืองมองดูสิ STEMI ก็พอกัน NSTEMI ก็พอ ๆ กัน คือ 40% กว่า ๆ ทั้งคู่ แถมทำหัตการหลอดเลือด 83-84% พอ ๆ กัน ที่ไม่ทำหัตถการหรือไม่ผ่าตัด แค่ให้ยามีประมาณ 15% เท่า ๆ กัน

แสดงว่าการได้เห็นพยาธิสภาพก่อนหรือหลังให้ยา ไม่ได้ส่งผลเปลี่ยนการรักษามากนัก ลดความโน้มเอียงที่กังวลตอนแรกลงไปได้สักหน่อย (investigator bias, allocation concealment) และไม่ว่าให้การรักษาในลักษณะใด กลุ่มย่อยแบบใด ผลออกมาก็แสดงไปในทางเดียวกันว่า การรักษาแบบ prasugrel มีโอกาสการเกิดโรคซ้ำน้อยกว่าการรักษาแบบ ticagrelor

**ขอย้ำอีกครั้งว่าลำดับการให้ยาและวิธีรักษาต่างกัน ไม่เพียงแค่ตัวยาต่างกัน**

จุดเด่นมากที่สุดของการศึกษานี้คือ head to head trial ที่ไม่มีมากนักและอาจนะไม่มีอีกแล้วก็ได้ การศึกษานี้จึงอาจจะเป็นการศึกษาสำคัญที่เปลี่ยนแนวทางได้

ผมคิดว่า ในการรักษา STEMI คงไม่เปลี่ยนแปลงเท่าไรจะใช้ยาใดก็ได้ ส่วน NSTEMI อันนี้อาจจะเปลี่ยนได้ คือสามารถใช้ prasugrel ได้อย่างมั่นใจมากขึ้น ในระดับเดียวกันกับ ticagrelor และมั่นใจที่จะให้ยาต่อระยะยาว แม้ว่าจะไม่ได้ใส่ขดลวดค้ำยันก็ตามที รวมถึงมั่นใจว่าการใช้ยาน่าจะมีผลข้างเคียงไม่พึงประสงค์น้อยกว่า ticagrelor อีกด้วย แต่จะเปลี่ยนจริงไหม คงต้องมีการศึกษามากกว่านี้ทั้งแบบเดียวกัน และการศึกษาเพื่อดู cost-benefit

ใครมีความเห็นอย่างไรบ้าง ???
#ticagrelorไม่ชอบสิ่งนี้