INTREPID

INTREPID การศึกษาเรื่องการใช้ยาลดไขมันในผู้ป่วย HIV

ผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV ในยุคปัจจุบันมีชีวิตที่ยืนยาวมากด้วยประสิทธิภาพอันเหลือเชื่อของยาต้านไวรัส เมื่อชีวิตยืนยาวขึ้นแน่นอนว่าโรคหัวใจและหลอดเลือดก็จะพบมากขึ้น นอกจากนี้เรายังพบว่าการติดเชื้อไวรัส HIV ก็จะมีการอักเสบต่อหลอดเลือดและร่างกายในระดับต่ำๆ เป็นเหตุให้เราพบโรคทางหลอดเลือดในผู้ป่วย HIV มากกว่าคนทั่วไปเล็กน้อย
การลดความเสี่ยงด้วยการใช้ยาลดไขมันจึงมีที่ใช้เช่นกันในผู้ป่วยติดเชื้อ HIV การกินยาเมื่อมีความเสี่ยงก็เป็นการรักษาเหมือนคนที่ไม่ติดเชื้อ แต่ว่า ข้อจำกัดคือ ยาต้านไวรัสที่ใช้นั้น ส่วนมากมีปฏิกิริยากับยา statin อาจทำให้เกิดพิษจากยา statin ได้ คำแนะนำเดิมนั้นแนะนำใช้ยา pravastatin ที่เป็นยาตัวเก่า ความแรงไม่มาก ส่วน simvastatin ให้ได้ไม่เกิน 20 มิลลิกรัมต่อวัน จึงมีการศึกษาการใช้ยา pitavastatin ยากลุ่มใหม่ที่มีความแรงมากขึ้น ประสิทธิภาพสูงขึ้นและมีปฏิกิริยาระหว่างยาต้านไวรัสน้อยมาก ลองมาดูว่าประสิทธิภาพในการลดไขมันและอันตรายที่เกิดจะเป็นอย่างไร

การศึกษา ทำเป็นการทดลองแบบ RCTs ใน 42 แห่งของอเมริกาและเปอร์โตริโก้ โดยศึกษาในกลุ่มผู้ป่วยเอชไอวี อายุ 18-70 ปี ที่ได้รับยาต้านมาแล้วไม่ต่ำกว่า 6 เดือน อาการคงที่มาไม่น้อยกว่าสามเดือน ค่า CD4 อย่างน้อย 200 และค่าไวรัสน้อยกว่า 200 copies คนไข้กลุ่มนี้ต้องไม่มีแนวโน้มจะเปลี่ยนยา โดยไม่เอาคนที่ได้ darunavir (เพราะยานี้มีปฏิกิริยาชัดเจนกับ pravastatin) ไม่รวมกลุ่มไขมันสูงจากพันธุกรรมแบบ Homozygous hypercholesterolemia หรือไขมันสูงจากสาเหตุอื่น และไม่เอาคนที่เป็นโรคหัวใจแล้ว เรียกว่านำมาแต่ผู้ป่วยความเสี่ยงต่ำถึงปานกลางเท่านั้น และต้องการจะดูการป้องกันแบบปฐมภูมิคือยังไม่เกิดโรคเป็นหลัก
หลังจากได้กลุ่มตัวอย่างตอนแรกแล้ว ให้เข้ารับการศึกษาและปฏิบัติตัวคุมอาหารตามแนวทางการรักษาก่อน 4 สัปดาห์ ถ้าทำได้และหลังทำแล้วค่าไขมันไม่ลดจึงเข้าร่วมการศึกษา เกณฑ์ที่จะให้เข้าร่วมคือ ระดับ LDL 130-220 mg/dL และค่า triglyceride น้อยกว่า 400 **ตรงขั้นตอนนี้ที่เรียกว่า wash out period ทำเพื่อปรับให้สภาวะร่างกายและไขมันคงที่ ในขณะเดียวกันก็เป็นความโน้มเอียงอันหนึ่งเพราะคัดมาแต่คนที่จะทนได้มาเข้ารับการศึกษา**

ได้แล้วก็มาจัดแบ่งออกเป็นสองกลุ่ม กลุ่มหนึ่งให้ pitavastatin 4 มิลลิกรัม ส่วนอีกกลุ่มก็ให้ pravastatin 40 มิลลิกรัม สาเหตุที่ 4 มิลลิกรัมอ้างอิงจากการศึกษาก่อนหน้านี้ว่าเป็นขนาดสูงสุดที่จะไม่เกิดปฏิกิริยาระหว่าง Lopinavir/ritonavir (ส่วนตัวผมคิดว่าเลือกใช้ขนาดสูงสุด ทั้งๆที่ความเสี่ยงการเกิดโรคหลอดเลือดอาจไม่มากนักเพราะต้องการให้ผลมันออกมาดีที่สุด)
ให้ยาแล้วนัดมาติดตามระดับไขมันและผลข้างเคียง โดยวัตถุประสงค์หลัก (primary end point) คือ สัดส่วนของ LDL ที่ลดลงใน 12 สัปดาห์แรก และมีการทำ prespecified analysis ของคนที่ใช้ protease inhibitor และ NNRTI เพื่อดูผลจากยาและผลข้างเคียง โดยใช้ intention to treat analysis และวางแผนในการลดความแปรปรวนจากการเก็บข้อมูลไม่ครบไว้เรียบร้อย ส่วนการเปรียบเทียบความแตกต่างของยา pitavastatin และ pravastatin ก็ไม่ต้องซับซ้อนมาก ไม่ต้องตัดทอนตัวแปรเวลา ไม่ได้คิด survival จึงใช้แค่ 95% two tail ANCOVA testings เท่านั้น

มาดูสิ่งที่ได้จากการเก็บข้อมูลก่อนจะไปถึงผลการทดลอง เก็บข้อมูลสองปี 2011-2013 คัดผู้ป่วยมา 594 คนแต่สามารถเข้ามาถึงจุดจะวิเคราะห์และได้ยา 252 คนเท่านั้น สาเหตุหลักคือเมื่อเข้ารับการปฏิบัติตัวในช่วง 4 สัปดาห์แรกแล้วระดับไขมันลดลงต่ำกว่าเกณฑ์ ส่วนอีกส่วนคือ ปฏิบัติไม่ได้ตามที่แนะนำ

** ผมขอเสนอสองข้อนี้ก่อน จะเห็นว่า การปฏิบัติตัวที่ดี..ลดไขมันได้นะครับ แต่ก็ไม่ได้ทำได้ง่ายนัก**

ติดตามไปวัดผลประสิทธิภาพที่ 12 สัปดาห์และ ความปลอดภัยที่ 52 สัปดาห์ มีคนออกจากการศึกษาพอๆกัน ไม่มากเท่าไร กลุ่มคนที่มาเข้ารับการศึกษาอายุเฉลี่ยที่ 50 ปี เป็นชาย 85% แทบไม่มีชาวเอเชียเลย ป่วยเป็นเอชไอวีมาประมาณ 12 ปี ส่วนมากอ้วนดัชนีมวลกาย 27 ควบคุมโรคเอชไอวีได้ดี และ Framingham Risk Score เฉลี่ยแค่ 6.5% ในสิบปี !!! ตรงนี้อาจเป็นประเด็น เพราะดูแล้วโรคก็ไม่มี โรคร่วมก็ไม่มี ความเสี่ยงก็ต่ำ ไหนลองมาดูสิว่า ไขมันสูงไหม เฉลี่ยค่า LDL แรกเริ่มหลังปฏิบัติตัวแล้วอยู่ที่ 155-160 mg/dL เท่านั้น แม้ว่าค่า CRP จะค่อนสูงคือเกิน 4 แต่จริงๆแล้วดูโดยรวม ไม่เสี่ยงเท่าไรนัก
ดีที่วัดการลดลงของ LDL ถ้าจะไปวัดความเสี่ยงหรืออัตราการเกิดโรคอาจไม่ชัดนักเพราะเสี่ยงไม่มาก
ใช้ NNRTI 54% ใช้ protease inhibitor แค่ 40% (ยาต้านตัวที่คิดว่าน่าจะมีปัญหาคือตัวนี้ แต่ปริมาณการใช้ไม่มาก ก็จะไปตัด internal validity ของการศึกษาลดลงไปอีก)

เอาละ มาดูผลการศึกษากัน ที่12 สัปดาห์ กลุ่มที่ได้ pitavastatin ระดับไขมัน LDL ลดลง 31% ส่วนกลุ่มที่ได้รับ pravastatin ไขมัน LDL ลดลง 20.9% ซึ่งแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ และผลอันนี้ก็เป้นจริงและยังมีนัยสำคัญทางสถิติต่อไปจนถึงสัปดาห์ที่ 52 และความจริงอันนี้ก็เป็นจริงทั้งกลุ่มที่ใช้ยา NNRTI หรือ PIs ไม่ว่าจะติดเชื้อไวรัสตับอักเสบร่วมด้วยหรือไม่
ไขมันตัวอื่นๆก็ลดลงเช่นกัน กลุ่มคนที่ได้ยา pitavastatin สามารถลดไขมันได้จนถึงเป้าหมายได้มากกว่า อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ

***จริงๆก็อาจไม่น่าตื่นเต้นเท่าไร เพราะเป็นการพิสูจน์ให้เห็นความจริงจากการเปรียบเทียบที่ไม่เท่าเทียม เปรียบเสมือนการวัดความเร็วของเต่าแก่ๆเทียบกับม้าหนุ่ม**

มาดูผลอีกด้านที่สำคัญ ค่าน้ำตาลไม่เพิ่ม การรักษาด้วยยาต้านเกิดการล้มเหลวระดับ virological failure ทั้งสองกลุ่มเท่าๆกันคิดว่าไม่ได้เกี่ยวกับการรักษาด้วย statin ส่วนผลข้างเคียงอันเกิดจากการรักษา พบ 13% ในกลุ่ม pitavastatin และพบ 10% ในกลุ่ม pravastatin ผลข้างเคียงเป็นเพียงอาการเล็กน้อย พบบ่อยคือถ่ายเหลว สำหรับคนที่พบผลเสียจนต้องยุติการรักษาพบเพียง 5% ของทั้งสองกลุ่ม ปัญหาที่พบคือปวดท้อง
เรื่องปวดเมื่อยกล้ามเนื้อกลับพบไม่มาก ไม่ถึง 2% และเท่าๆกันในทั้งสองกลุ่ม

สรุป การใช้ยา pitavastatin ในผู้ป่วยเอชไอวีที่มีความเสี่ยงโรคหัวใจใช้ได้ ลดไขมันได้ดี ผลข้างเคียงที่เกิดน้อยมาก แม้โดยที่มียาที่อาจเกิดปฏิกิริยาทั้ง efavirenz และ ritonavir ประสิทธิภาพเห็นผลตั้งแต่ 12-52 สัปดาห์ สาเหตุหลักทางทฤษฎีคือเจ้า pitavastatin ต้องทำลายผ่านเอนไซม์ cytochrome P450 น้อยมากถ้าเทียบกับยา statin อื่นๆ และก็มายืนยันประสิทธิภาพและผลเสียจากการศึกษานี้
แต่การศึกษานี้ไม่ได้นำยา darunavir ที่ถือเป็นมาตรฐานการรักษาในแนวทางปัจจุบัน เพียงเพราะว่าเลือกตัวแปรควบคุมเป็น pravastatin ที่เป็นที่รู้กันว่ามีปฏิกิริยากับ darunavir ที่ชัดเจน อีกประการคือ ตัวเทียบที่เป็น pravastatin เพราะตัวนี้ก็ผ่านเอนไซม์น้อยแต่การใช้ pravastatin ในยุคปัจจุบันก็น้อยมากเพราะความแรงของยาไม่มาก ต้องกินยาขนาดสูงจึงจะส่งผลสำเร็จ โอกาสเกิดผลเสียก็จะมากขึ้นด้วย ไม่รู้ว่าถ้าไปเทียบกับตัวที่ผ่านเอนไซม์บ้าง ไม่ว่า simvastatin atorvastatin หรือ rosuvastatin ที่เราใช้เป็นหลักผลจะเป็นอย่างไร

นำมาใช้ได้มากน้อยแค่ไหน .. ในส่วนของ internal validity ได้บอกไปแล้ว.. ในการนำไปใช้กับบ้านเราก็พอใช้ได้นะครับ กลุ่มประชากรก็คล้ายๆกันยกเว้นเชื้อชาติ บ้านเราใช้ยาหลักเป็น efavirenz และ nevirapine มากกว่า protease inhibitor (และส่วนมากก็จะเป็น lopinavir/ritonavir) ข้อที่ผมยังขัดๆอยู่บ้างคือกลุ่มคนไข้ยังไม่เสี่ยงมากนัก แต่เลือกที่จะได้รับยาลดไขมัน จริงล่ะว่าระดับไขมันลดลงและปลอดภัยดี แต่มันต้องให้จริงล่ะหรือ แล้วความเสี่ยงในอนาคตจะเป็นอย่างไร ที่เป็นวัตถุประสงค์ของเราในการใช้ยา statin

คงต้องติดตามดูจากการศึกษาระยะยาว REPRIEVE ของยา pitavastatin 4 mg ตัวนี้

ร่ายซะยาว เมื่อยนิ้ว หิวข้าว ร้าวแขน แสนปวดกาย กระหายน้ำ
ใครมีความเห็นอย่างไร บอกมาได้ครับ