Hypothermia for Neuroprotection in Convulsive Status Epilepticus

Hypothermia for Neuroprotection in Convulsive Status Epilepticus, จาก NEJM ลงเมื่อ 22 ธันวาคม 2559 ที่ผ่านมา...ยาวมากเอามาให้อ่านตอนว่าง ก่อนลิเวอร์พูลแข่ง..รวม supplementary material และ medscape ด้วย..

การทำ hypothermia คือการลดอุณหภูมิกายลงไปถึงระดับ 32-34 องศาเซลเซียส หวังผลเพื่อลดการทำงานของเซลสมองและเซลอื่นๆ ในขณะที่ร่างกายกำลังหมดแรงถ้าเราสามารถลดการทำงานลงได้ คิดเหมือนในหนังที่เราสามารถแช่แข็งร่างกาย การรักษาแบบนี้มีประโยชน์มากในรายผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะรุนแรงจนต้องช็อกหัวใจ ต้องปั๊มหัวใจ ถ้าได้ทำให้..เย็น ..สักหนึ่งวัน จะลดอัตราการตายและพิการได้ประมาณ 5-6 ราย ได้หนึ่งราย เราถือว่าสูงมากนะครับ ส่วนถ้าจะมาใช้ในภาวะอื่นๆ โดยเฉพาะชักต่อเนื่องที่เรียกว่า status epilepticus ซึ่งสมองจะถูกกระตุ้นมหาศาลจนเสียหาย ถ้าเราสามารถลดการทำงานลงได้ล่ะ อัตราการเสียชีวิตหรือความพิการทางสมองน่าจะลดลง

มีการศึกษาในสัตว์ทดลองครับว่าเกิดประโยชน์ในภาวะชักต่อเนื่อง แต่การศึกษาในคนยังไม่มี การศึกษานี้ทำที่ฝรั่งเศสนะครับ จากการสนับสนุนจากภาครัฐของเขาเอง ไม่มีอิทธิพลอื่นใด

กรรมวิธี..เก็บกลุ่มศึกษาจาก 11 ไอซียูในฝรั่งเศส โดยคัดเอาคนอายุมากกว่า 18 ปี ที่มีอาการชักต่อเนื่องมาไม่เกิน 8 ชั่วโมง (ผมคิดว่าเกิน 8 ชั่วโมงคงไม่ค่อยดีแล้ว)และต้องใส่ท่อช่วยหายใจ การชักนั้นต้องเป็นการชักแบบกระตุกให้เห็น (คือว่าการชักต่อเนื่องมันจะมีแบบไม่กระตุกด้วยนะครับ นิ่งๆนี่แหละ แต่ว่าชักอยู่ ต้องใช้การตรวจคลื่นไฟฟ้าสมองจึงทราบ)ที่ใส่ท่อนี้ส่วนมากคือหมดสติครับ โดยคัดเลือกคนที่ฟื้นปกติออก คัดเอาคนที่จะต้องผ่าตัดออก หรือมีแนวโน้มจะเสียชีวิตหรือลงชื่อไม่ช่วยชีวิต กลุ่มนี้ไม่รวมมาศึกษา และในกลุ่มที่เป็นเยื่อหุ้มสมองอักเสบจากการติดเชื้อแบคทีเรียก็ไม่รวมด้วยนะครับ (การศึกษาเริ่มปี 2011 แต่ว่าการพบว่าการทำเย็นในเยื่อหุ้มสมองติดเชื้อแบคทีเรียประกาศในปี 2013) 

การสุ่มตัวอย่างทำจากส่วนกลางที่ค่อนข้างดี เมื่อควบคุมอาการชักได้แล้วก็มาแบ่งกลุ่มเป็นสองกลุ่ม กลุ่มที่จะใช้ความเย็นและกลุ่มที่ไม่ใช้ โดยทั่งสองกลุ่มนั้นจะใช้สูตรยากันชักที่เหมือนกัน และถ้าเกินยากันชักมาตรฐานจะใช้ยา propofol ฉีดกันชักและหยดเข้าหลอดเลือด และจะต้องใส่ยาหยุดการทำงานกล้ามเนื้อด้วย **ตรงนี้จะสังเกตว่าเขาเริ่มที่ควบคุมชักได้ดีมากเลย**

ในกลุ่มที่ใช้ความเย็น จะใช้น้ำเกลือเย็น 4°c ร่วมกับใช้ความเย็นจากภายนอกคือน้ำแข็งที่ตัวและลมเย็นพัด ใส่ตัววัดอุณหภูมิที่หลอดอาหาร (esophageal transducer) จนได้อุณหภูมิ 32-34 แล้วเริ่มทำให้อุ่นจนเข้าสู่ปกติใน 48 ชั่วโมง **ค่อนข้างนานกว่า hypothermia จาก cardiac arrest**
วัดคลื่นไฟฟ้าสมองทุกรายด้วยโดยเริ่มภายในสองชั่วโมงตั้งแต่เริ่มสุ่มตัวอย่างไปจน 48 ชั่วโมงหรืออุณหภูมิปกติ และส่ง EEG สามสิบนาทีแรกไปตรวจสอบโดยส่วนกลางด้วย **โดยที่การควบคุมชักนั่นดูที่ตรงนี้ด้วยคือ คลื่นไฟฟ้าสมองต้องไม่ชักด้วย (burst suppression) ยาที่ใช้เพื่อบรรลุตรงนี้คือ propofol

วัดผลอะไร..หลังจากพ้น 48 ชั่วโมงก็ดูแลตามมาตรฐานและวัดผลคือ Glasglow Outcome Scale ที่ 90 วัน (GOS =5 คือปกติ GOS = 1 คือ เสียชีวิต) ที่การศึกษานี้ต้องการที่ ห้า คะแนนเต็มเลย จริงๆแล้วก็มีระดับสี่ที่ดีๆอยู่พอสมควรนะครับ
ผลรองอื่นๆคือ อัตราการเสียชีวิต ผลEEGที่แย่ลง ระยะเวลาชัก และ การเกิดการชักสองอย่างนี้คือ refractory status epilepticus และ super-refractory status epilepticus

การวิจัยทางสถิติ : ต้องการกลุ่มละ 135 คนเพื่อที่จะแยกความแตกต่างสองกลุ่มที่ต่างกันอย่างน้อย 20% (90% power at alpha error 0.05) วิเคราะห์แบบ intention to treat analysis ซึ่งมีการคิด prespecified sensitivity analysis เพื่อคำนวณซ้ำแยกครั้งทุกครั้งในแต่ละกลุ่ม (อายุ และ GOS ในแต่ละระดับคะแนน) ไม่ใช่ subgroups analysis นะครับ

ที่ต้องอธิบายวิธีทำมากมายเพราะ ความน่าเชื่อถือของการศึกษาที่เรียกว่า internal validity อยู่ตรงนี้ ซึ่งถือว่า สุ่มได้ดี ไม่มีอคติ ใช้สถิติที่ดี ถ้าผ่านตรงนี้ค่อยไปดูผล และ external validity ต่อไป

มาดูผลการศึกษา..สุ่มมากลุ่มใช้ความเย็น 138 คน และ ควบคุม 130 คน จะเห็นว่ากลุ่มควบคุมได้จำนวนคนที่สุ่มน้อยกว่าที่คำนวณคือ underpower ที่อาจต้องระวังการแปลผลถ้ากลุ่มควบคุมมี event น้อยกว่าหรือกลุ่มทดลองเกิดชนะขึ้นมา เท่าที่ดูไม่พบ drop out โดยทั่งสองกลุ่มนั่นมีข้อมูลพื้นฐานพอๆกัน ชาย 67% อายุประมาณ 57ปี ส่วนมากเป็นการชักทั้งตัว เวลาเฉลี่ยจากชักจนได้ยาคือ 40 นาที **ส่วนมากเป็นการชักจากนอกโรงพยาบาล และน่าแปลกที่ใช้เวลาตั่ง 40 นาที** โดยเฉลี่ยใช้ยาสองตัวจึงคุมชักได้ และใช้เวลาประมาณ 80 นาทีเพื่อทำให้คลื่นไฟฟ้าสมองนิ่ง 

ในกลุ่มที่ใช้ความเย็น ใช้เวลาประมาณ 5 ชั่วโมงที่จะทำอุณหภูมิได้ 32-34°c ใช้เวลา 48 ชั่วโมงโดยเริ่มทำอุ่นที่ชั่วโมงที่ 32 

เรามาดูจำนวนคนที่ได้ GOS เท่ากับ 5 คือเอาว่าเป็นปกติเลยที่ 90 วัน (หวังผลเลิศหรูทีเดียว) ในกลุ่มใช้ความเย็น 67/138 เท่ากับ 49% ส่วนกลุ่มควบคุม 58/130 เท่ากับ 43% เมื่อนำมาคิด odds ratio ได้ 1.22 (95% CI 0.75-1.99) p = 0.43 เรียกง่ายๆว่า ผลการศึกษาเมื่อดูปลายทางที่ 90 วันว่าวิธีใดจะทำให้ปกติมากกว่ากัน ก็พบว่าแตกต่างกันแต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ

ส่วนการทำ sensitivity analysis แยกอายุมากกว่า 60 หรือน้อยกว่า พบกว่าในกลุ่มอายุน้อยกว่า 60 จะมีแนวโน้มได้ประโยชน์จากการทำเย็นมากกว่า ส่วนการแยกดูระดับ GOS 1-5 แต่ละระดับคะแนนไม่ต่างกัน แต่ทั้งคู่ก็ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ คือ ผลรวมหรือผลแยก พบว่าการทำเย็นไม่เกิดประโยชน์

เอาละประโยชน์ไม่เกิด ก็ต้องถามว่ามีอันตรายไหมก็พบว่าเหตุไม่พึงประสงค์โดยรวม กลุ่มใช้ความเย็น 88% กลุ่มควบคุม 77% ซึ่งเป็นปอดอักเสบเสียเกือบครึ่งพอๆกัน ***เมื่อประโยชน์ไม่ชัดแต่ดูผลไม่พึงประสงค์จะมากมายทีเดียว** น่าจะได้ไม่คุ้มเสีย
ผลการศึกษาที่เป็น secondary analysis นั้นก็ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติหมด คือไม่ต่างกัน ยกเว้นว่า กลุ่มที่ใช้ความเย็นพบว่าสามารถทำให้คลื่นสมองสงบได้มากกว่าเร็วกว่า (OR 0.4) มีนัยสำคัญจริง แต่ว่าเป็น secondary outcome แถมยัง underpower จามที่บอกไว้ตั้งแต่ต้น ***ก็พอดีใจได้นิดนึงว่ายังมีประโยชน์บ้าง**

สรุป..ผมขอสรุปเองล่ะ ..การศึกษานี้ยังไม่เห็นประโยชน์ของการทำ hypothermia แม้ว่าดูจะควบคุม EEG ได้ดีกว่าแต่ก็มีผลอื่นๆที่ไม่ต่างกัน ไม่ต้องพูดถึงว่าค่าใช้จ่ายการทำ hypothermia ที่มากกว่า ดูก็จะยิ่งไม่คุ้มมากขึ้น เอามาใช้กับบ้านเราได้ยากเพราะ บ้านเราทำ hypothermia น้อย และเขาควบคุมชักได้ใน 40-80 นาทีโดยมี EEG ทำในบ้านเราไม่ได้แน่ อย่าว่าแต่บ้านเรา บ้านเขายังยากและขนาดควบคุมดีอย่างนี้ คนทำวิจัยบอกว่า เขาได้ GOS ที่ห้าคะแนนแค่ 43% ซึ่งเขาผิดหวัง 

Refractory SE คือยังชักอยู่(ทั้งกระตุกและ EEG) ทั้งๆที่ได้ยากันชักสองตัวมา 24 ชั่วโมง กลุ่มใช้ความเย็นดีกว่าคือเกิดกลุ่มนี้น้อยกว่า แต่ปลายทางไม่ต่างกัน
Super refractory SE คือ ระหว่า 24-48 ชั่วโมงยังชักอยู่อีกทั้งๆที่ได้ยาทางดมสลบแล้ว คือ thiopental (เขาไม่นับ propofol) เหตุการณ์นี้ไม่ต่างกัน

Dr. Zachary Grinspan หมอเด็กจากนิวยอร์ก คิดว่าบางทีถ้าไม่ลดอุณหภูมิต่ำขนาดนี้ใช้แค่ 33-35 อาจจะได้ผลดีกว่านี้เพราะผลเสียมันจะไม่มาก
Dr.Legriel คนทำการศึกษา คิดว่าถ้าให้การทำความเย็นเร็วกว่านี้และใช้การทำความเย็นแบบเข้าหลอดเลือดน่าจะได้ผลดีกว่าให้ความเย็นจากภายนอก และการใช้ propofol อาจไม่ดันักกับ hypothermia

ส่วนตัวคิดว่าการศึกษานี้ หวังผลพิสูจน์แนวคิดมากกว่าจะออกแบบให้เอาไปใช้ได้จริง คงต้องมีการปรับแต่งและศึกษาต่ออีกมากมายครับ