การศึกษายา febuxostat กับผลการเกิดโรคหัวใจ

จากคำถามที่ถามกันมามาก เรื่องการใช้ยา Febuxostat ว่าให้ระมัดระวังการใช้ในผู้ป่วยที่มีโรคหัวใจและหลอดเลือดอยู่แล้ว ตามประกาศของ US FDA ไม่ได้หมายถึงห้ามใช้ แต่ให้ใช้ด้วยความระมัดระวัง ต้องแจ้งผู้ป่วยและมีการติดตามที่ดีหากจำเป็นต้องได้ยา (บทความนี้จะยากนิดนึงและยาวนะครับ จึงเลือกโพสต์ในวันหยุด)

สำหรับข่าวเดิมที่ลงให้อ่านตามลิ้งก์นี้นะครับ
https://medicine4layman.blogspot.com/2019/02/febuxostat.html

https://medicine4layman.blogspot.com/2016/08/fabuxostat.html

เราเริ่มด้วยภาวะกรดยูริกในเลือดสูง ไม่ว่าจะเกิดจากการสร้างมากขึ้นหรือขับออกไม่ได้ ล้วนมีความเสี่ยงให้เกิดโรคข้ออักเสบเก๊าต์ โรคหัวใจและหลอดเลือด โรคไตเสื่อม โรคนิ่ว และมีการศึกษาที่ชัดเจนว่าเมื่อลดกรดยูริกในเลือดลง ความเสี่ยงต่าง ๆ นี้ลดลงเช่นกัน
การลดกรดยูริกมีหลายวิธี ไม่ว่าจะเป็นการเพิ่มสารน้ำ การทำปัสสาวะเป็นด่าง เพิ่มการขับกรดยูริกในปัสสาวะด้วยยา uricosuric เช่น probenecid, benzbromarone, sulfinpyrazone อันนี้ยับยั้งการดูดกลับ, rasburicase หรือยาบางตัวที่อาจมีผลลดกรดยูริกเป็นผลพลอยได้เช่น losartan, atorvastatin

แต่วิธีที่ได้รับความนิยมมากที่สุดคือการใช้ยากลุ่ม xantine oxidase inhibitors ที่ใช้มากคือ allopurinol ราคาไม่แพง ประสิทธิภาพดี ต้องปรับยาหากการทำงานของไตไม่ดี และมีผลข้างเคียงอันหนึ่งที่อันตรายมากและพบไม่น้อยคือการแพ้ยารุนแรง ปัจจุบันนี้เราค้นพบว่าสัมพันธ์กับยีนตัวหนึ่งที่ชื่อว่า HLA B*58-01 ในคนไทยมีความถี่ยีนนี้สูงพอควร และหากตรวจพบว่ามีการกลายพันธุ์ไปของยีนนี้ (ตรวจได้ในไทย ราคาไม่แพง) จะเพิ่มโอกาสการแพ้ยาแบบรุนแรงหลายร้อยเท่า
ในผู้ป่วยที่จะเริ่มยาครั้งแรกแนะนำให้มีการตรวจยีนนี้ก่อนทุกครั้ง และถึงแม้โอกาสแพ้น้อย ก็ยังต้องค่อย ๆ เริ่มยาในขนาดต่ำและเฝ้าระวังอยู่ดี

ยา febuxostat ก็เป็นยากลุ่ม xanthine oxidase inhibitor เช่นกันแต่เป็นแบบ non-purine จากการศึกษานั้นสามารถใช้ได้ดีในผู้ป่วยไตเสื่อมซึ่งเป็นข้อจำกัดของการใช้ยา allopurinol และยาตัวนี้มีรายงานการแพ้ยาน้อยกว่า allopurinol มากรวมทั้งไม่ได้สัมพันธ์กับยีนดังกล่าว ประสิทธิภาพในการลดกรดยูริกไม่แตกต่างกันนัก แน่นอนว่าราคาแพงกว่า

หลังจากที่ยาออกวางจำหน่าย เริ่มมีรายงานของการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดเพิ่มขึ้นในกลุ่มผู้ใช้ยา ยังเป็นคำถามว่าเกิดจากยา เกิดจากโรคยูริก หรือเกิดเองตามธรรมชาติ องค์การอาหารและยาสหรัฐได้เป็นตัวตั้งตัวตีในการจัดทำการศึกษาทดลอง (RCTs) เพื่อศึกษาความปลอดภัยของยา febuxostat ในแง่หัวใจและหลอดเลือด ชื่อว่าการศึกษา CARES ตีพิมพ์ในวารสาร NEJM เมื่อมีนาคม 2018 (การศึกษานี้มีการสนับสนุนจากบริษัท Takeda Development Center Americas) ที่ถือเป็นการศึกษาหลักในการออกคำเตือนคำแนะนำเรื่องโรคหัวใจและหลอดเลือดที่ผ่านมา

>>>study 1

การศึกษา CARES เป็นการศึกษาเปรียบเทียบการใช้ยาลดกรดยูริก Allopurinol เทียบกับ Febuxostat โดยไม่มียาหลอกเป็นตัวเปรียบเทียบ เพราะผู้ป่วยเหล่านี้มียูริกสูงและต้องการลดกรดยูริกอยู่แล้ว มีข้อบ่งชี้การใช้ยาอยู่แล้ว
** ผู้ป่วยที่เข้าร่วมการศึกษาทุกคนมีโรคหัวใจและหลอดเลือดทุกคน รวมทั้งเป็นโรคเก๊าต์ด้วย** ได้กลุ่มคนไข้ 6,190 ราย ทุกรายมีการใช้ยาและปรับยาจนได้ขนาดที่ได้ประสิทธิภาพที่ต้องการทั้งคู่ วัตถุประสงค์เพื่อดูผลโรคหัวใจและหลอดเลือดที่จะเกิดขึ้น ติดตามประมาณเกือบสามปี พบว่าวัตถุประสงค์หลักคือผลเสียต่อหัวใจและหลอดเลือด เกิดขึ้นมากกว่าในกลุ่มที่ได้รับ febuxostat แต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ (HR 1.03 95%CI 0.87-1.23)

แล้วทำไมจึงแนะนำระวังในผู้ป่วยโรคหัวใจล่ะ ในเมื่อผลการศึกษามันไม่มีนัยสำคัญ .. เพราะในผลการศึกษารอง (secondary endpoint) พบว่าอัตราตายโดยรวมสูงกว่าฝั่ง allopurinol อย่างมีนัยสำคัญ อัตราตายจากโรคหัวใจก็สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญ..#จึงเป็นที่มาของคำเตือนไม่ใช่ข้อห้ามใช้#... ในผู้ป่วยที่ป่วยเป็นหัวใจและหลอดเลือดหากมีความจำเป็นต้องลดกรดยูริก ควรเลือก allopurinol ก่อนหากใช้ allopurinol ไม่ได้หรือล้มเหลวจึงพิจารณา febuxostat โดยต้องคุยผลดีผลเสียและเฝ้าระวังผลเสียต่อหัวใจด้วย..

แต่การศึกษานี้มีข้อสังเกตสามประการ ประการแรกคือมีคนที่ยุติการศึกษาก่อนกำหนดมากมายทั้งสองกลุ่ม ประการที่สองคือไม่มียาหลอกเปรียบเทียบจึงไม่ทราบว่าอัตราเสียชีวิตที่มากขึ้นในกลุ่ม febuxostat มันเกิดจากพลังการปกป้องที่ดีของ allopurinol (febuxostat ไม่แย่กว่ายาหลอก) หรือความบกพร่องจาก febuxostat กันแน่ (allopurinol ไม่ดีไปกว่ายาหลอก) และประการสุดท้ายคือผลจากการใช้ยา NSAIDs ที่ใช้มากกว่าในกลุ่ม febuxostat
แต่เนื่องจากเป็นการศึกษาที่ตรงจุด ผลการศึกษาชัด เปรียบเทียบยาสองตัวตรง ๆ จึงสามารถออกมาเป็นคำแนะนำได้ ในขณะที่จุดสังเกตของ CARES ก็มีแนวคิดจะอธิบายเพิ่มจากอีกสองการศึกษายา febuxostat คือการศึกษา FREED และ FEATHER เรามาเข้าใจทั้งสองคร่าว ๆ กัน

>>>study 2

การศึกษา FREED ประกาศในงานประชุมแพทย์โรคหัวใจยุโรปครั้งที่แล้ว เป็นการศึกษาจากญี่ปุ่น เป็นการศึกษาในผู้สูงวัยที่มีกรดยูริกในเลือดสูงแต่ไม่มีอาการ ไม่มีโรคหัวใจและหลอดเลือด มีแต่ปัจจัยเสี่ยงโรคเท่านั้น ตรงนี้จะเห็นว่ากลุ่มที่เข้ามาศึกษาต่างจากการศึกษา CARES อย่างชัดเจน (อันนั้นอายุประมาณ 55 มีโรคเก๊าต์ มีโรคหัวใจชัดเจน) กลุ่มศึกษามี 1,070 คน คราวนี้ออกจากการศึกษาแค่ 17% (ของ CARES เกือบ 50%)
ในการศึกษานี้เทียบ febuxostat ที่ได้ตั้งแต่แรกและปรับจนได้ระดับยูริกต่ำกว่า 6 ที่มักจะเป็นยาในขนาดปานกลางถึงสูง กับ "กลุ่มควบคุม" ที่ยังไม่มีการให้ยาจนกว่าระดับยูริกจะสูงกว่าเดิมจึงเริ่มยา allopurinol (มีเพียง 27% ที่ได้รับยา allopurinol)
ติดตามดูอัตราตายจากโรคหลอดเลือดสมอง โรคหลอดเลือดหัวใจ อัตราการตายอื่น ๆ และอัตราการเกิดโรคหัวใจ โรคสมองและโรคไต เรียกว่าดูผลอันตรายจากยาตรง ๆ เลย ผลการศึกษาออกมาว่าอันตรายเกิดโรคนั้น ในกลุ่ม febuxostat พบน้อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญ (HR 0.75 95%CI 0.59-0.95) และลดกรดยูริกได้มากกว่าเช่นกัน แต่อย่าลืมว่านี่คือเทียบกับกลุ่มควบคุมนะ มี allopurinol ในกลุ่มควบคุมแค่ 27% ที่เหลือไม่ได้ยา

จะเห็นว่าใน FREED มันมีความไม่เท่ากันของการศึกษาอยู่ประมาณนึง แต่ก็พอบอกได้ว่าสิ่งที่สงสัยใน CARES ว่าผลที่ต่างกันเกิดจากผลดีของ allopurinol หรือผลเสียของ febuxostat ตอบได้ว่าไม่น่าจะเกิดจากผลเสียของ febuxostat แต่น่าจะเกิดจากการลดกรดยูริกและการลดการอักเสบจากการลดกรดยูริกมากกว่า
เป็นอีกหนึ่งการศึกษาที่มาตอบคำถามเพิ่มจาก CARES ในช่วงเวลาใกล้เคียงกัน แม้การศึกษาจะมีจำนวนกลุ่มตัวอย่างน้อยกว่าและกลุ่มคนไข้ที่เสี่ยงน้อยกว่า ระดับกรดยูริกที่ได้ก็ไม่เท่ากันนัก แต่ก็น่าสนใจในการสรุปข้อควรระวังของ febuxostat

>>> study 3

อีกหนึ่งการศึกษาที่ออกมาไล่เลี่ยกันและใช้อ้างอิงในวงกว้างเหมือนกันคือการศึกษา FEATHER จากญี่ปุ่น ทำการศึกษาเพื่อดูผลต่อไตในผู้ป่วยที่ได้รับยา febuxostat เทียบกับยาหลอกเลย
ศึกษาประชากร 540 คนที่เป็นไตเสื่อมระยะที่สาม ร่วมกับมีกรดยูริกในเลือดสูงแบบไม่มีอาการ โดยต้องไม่มีโรคหัวใจและปัจจัยเสี่ยงอื่นใดเพิ่มเติม (อันนี้ก็ต่างจาก CARES) กลุ่มที่ให้ febuxostat ให้ถึง 40 mg ต่อเนื่องกันไปส่วนอีกกลุ่มให้ยาหลอก ติดตามไปสองปี วัตถุประสงค์ดูความเสื่อมของไตที่มากขึ้น กลุ่มคนที่เข้ามาในการศึกษาอายุน้อยกว่า CARES ในการแบ่งกลุ่มนั้นกลุ่มผู้ป่วยที่ถูกจัดไปกลุ่มได้ยา febuxostat ได้รับยากลุ่ม RAS blockade และ statin มากกว่าอีกกลุ่ม
ผลปรากฏว่า เมื่อติดตามไปกลุ่มที่ได้ febuxostat มีการเสื่อมลงของไตไม่ได้ต่างจากยาหลอก (GFR decline difference 0.7 95%CI -0.21,1.62) แม้ว่าจะลดกรดยูริกได้มากกว่าและอัตราการเกิดเก๊าต์น้อยกว่า (ก็แน่นอนเพราะอีกฝั่งคือยาหลอก) และมีการเก็บการเกิดโรคหัวใจเป็นของแถม พบว่าไม่ได้ต่างกัน และพบว่ากลุ่มที่มีโปรตีนรั่วทางปัสสาวะจะได้ประโยชน์สูงกว่า

การศึกษา FEATHER มีขนาดเล็กกว่า มีความเสี่ยงน้อยกว่าและติดตามเป้าหมายที่เป็นการทำงานของไต การศึกษานี้เมื่อเทียบกับยาหลอกพบว่า febuxostat ไม่ได้มีผลทำให้การทำงานของไตลดลงและโรคหัวใจไม่เพิ่มกว่ายาหลอก แม้การติดตามจะไม่ได้ยาวนานพอและกลุ่มควบคุมก็ไม่ได้มีการลดลงของ GFR มากมายเท่าไร
พอจะบอกได้ว่าตัวยา febuxostat มันไม่ได้แย่และไม่น่าจะทำให้เกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดในกลุ่มความเสี่ยงต่ำ คล้าย ๆ กับการศึกษา FREED

>>> conclusion

ท่านจะเห็นว่าคำเตือนสำหรับยา febuxostat มีสำหรับผู้ที่ป่วยเป็นโรคหัวใจและหลอดเลือดแล้วเท่านั้น ในคนที่ปกติหรือเสี่ยงโรคหัวใจไม่มากนัก ยังไม่ปรากฏว่าการให้ยา febuxostat จะมีโรคหรืออัตราการเสียชีวิตเพิ่ม อีกสองการศึกษาหลังก็แสดงให้เห็นว่า febuxostat ไม่ได้แย่ตามข้อสงสัยในตอนแรก และจากการศึกษาเปรียบเทียบที่เรียกว่า head to head ระหว่าง allopurinol กับ febuxostat คือ CARES study นั้นแสดงให้เหตุผลคำแนะนำที่จะให้ใช้ allopurinol ก่อนในคนที่เสี่ยงเพราะไม่เพิ่มอัตราการเสียชีวิตนั่นเอง

สรุปว่า ให้ใช้ allopurinol ก่อน ในกรณีใช้ไม่ได้ก็พิจารณา febuxostat และเมื่อจะใช้ febuxostat ให้พิจารณาความเสี่ยงโรคหัวใจหลอดเลือด ในกรณีเสี่ยงสูงหรือเป็นโรคแล้วต้องระมัดระวังการใช้ให้มาก มีการแนะนำคนไข้และติดตามการรักษาใกล้ชิดครับ

ที่มา
1.Expert Opinion on Pharmacotherapy,19:17;1853-56
2.Arthritis & Rheumatology Vol.70, no 11, November 2018, pp 1702-09
3.Circulation, Published online June 13, 2018
4.CARES trial, N Engl J Med 2018; 378:1200-1210
5.FREED trial, Eur Heart J. 2019 Mar 7. pii: ehz119
6.FEATHER trial, Am J Kidney Dis. 2018 Dec;72(6):798-810.