เล่าเรื่องเบาๆให้ฟัง จิบกาแฟไป อ่านไป ANNEXA-4 study การศึกษาเรื่องยาต้านฤทธิ์ anti FXa (rivaroxaban,apixaban) ลงในวารสาร New England Journal of Medicine เมื่อ 22 กันยายน 2016 เอาแบบเล่าเรื่องบวกวิจารณ์หน่อยๆดีกว่าเนอะ ... สำหรับคุณหมอและผู้สนใจครับ ความยากพอควร
หลังจากที่ยาต้านการแข็งตัวของเลือดตัวใหม่ ที่ออกฤทธิ์ตรงจุด จุดเดียว คือ anti factor Xa ก็มี rivaroxaban, apixaban, edoxaban และ direct thrombin inhibitor คือ dabigatran ก็มีการใช้อย่างแพร่หลายตามข้อบ่งชี้ แม้ว่าจะมาแทน warfarin ได้ไม่ทุกกรณี และในข้อบ่งชี้ที่ใช้คือเรื่อง DVT/PE และ ป้องกันอัมพาตจาก AF ผลการศึกษาทุกอันก็บอกว่าประสิทธิภาพไม่ได้ด้อยไปกว่า warfarin (บางตัวเหนือกว่า) แถมว่าเลือดออกน้อยกว่าการใช้ warfarin อีกด้วย ไม่ต้องมานั่งปรับยา ปรับ ดูว่าจะดี
สิ่งที่กังวลก่อนหน้านี้คือ ถ้าเลือดออกจะมียามาต้านฤทธิ์มันหรือไม่ จนเมื่อปีก่อนมียาต้านฤทธิ์ dabigatran คือ ยา idarucizumab จากการศึกษา REVERSE-AD ผลออกมาดีมาก ส่วนตอนนี้สำหรับ xaban ทั้งหลายก็มีออกมาแล้วคือ andexanet-alfa การศึกษานี้ทำเพื่อดูประสิทธิภาพของเจ้าตัวนี้ เราตามมาดูกัน
การศึกษานี้เป็นการเก็บข้อมูลและวิเคราะห์ข้อมูล ไม่ได้เป็นการทดลองศึกษาเปรียบเทียบ เนื่องจากเหตุผลเชิงจริยธรรมคล้ายๆ REVERSE-AD ทำในอเมริกาเป็นหลัก โดยศึกษาในสถาการณ์จริงๆคือ ได้ยาแล้วเลือดออก นำผู้ป่วยกลุ่มนี้มาให้ยาต้านแล้วดูสิว่า ยากันเลือดแข็งนั้นมันทำงานน้อยลงไหมและเลือดที่ออกนั้น หยุดไหม หยุดแบบน่าพอใจไหม คือก่อนหน้านี้มีการทดลองในคนปกติแล้วว่าให้ยาต้านนี้ได้ผล แต่ในสถานการณ์จริงจะเป็นแบบใด
เอาล่ะ เริ่มคือ enroll ผู้ป่วยที่กินยาและมีเลือดออกที่เขาคัดแล้วว่าต้องเป็นเลือดออกที่หนักพอควร ได้แก่ ระบบไหลเวียนเริ่มรวน, ค่า hemoglobin ลดลงอย่างน้อย 2 g/dL, หรือออกในอวัยวะสำคัญ โดยต้องได้ยามาภายใน 18 ชั่วโมงนี้ วัดระดับ anti factor Xa activity คือวัดตัวยาเลยนี่แหละว่ายังมีฤทธิ์อยู่นะ .. ตรงนี้น่าจะเป็นการเพิ่มความมั่นใจว่า ให้ยาต้านขณะที่ xaban ยังออกฤทธิ์อยู่นะ ไม่ได้มุบมิบให้ยาตอนที่มันหมดฤทธิ์แล้วซึ่งผลการศึก
ษาจะออกมาดีเว่อร์ ยาที่สนใจก็จะมี rivaroxaban 32 คน apixaban 31 คน และ enoxaparin อีก 4 คน โดยไม่นับคนที่จะต้องไปผ่าตัด หรืออาการแย่มากจนไม่สามารถจะนำไปทดลองได้ และพวกที่ได้ยา dabigatran, warfarin หรือได้เลือด ได้ซีรั่มมาก่อน เพราะจะทำให้ผลการศึกษาแปรปรวน
มาดูกลุ่มที่เข้าร่วมศึกษากัน ก็แน่ๆล่ะเป็นเชื้อชาติผิวขาว 80% ซึ่งมีผลต่อ external validity ถ้าจะเลือกมาใช้กับคนชนชาติอื่น กลุ่มอายุอันนี้จะดูแปลกดี เพราะค่าเฉลี่ยที่ 77 ปี ทั้งๆที่ยากลุ่มนี้ไม่ค่อยได้รวมคนสูงอายุตอนที่ทำการทดลองเพื่อการรักษามากนัก แถมมีคำแนะนำควรระมัดระวังในผู้สูงวัยเพราะข้อมูลการศึกษาน้อย แต่พอใช้จริงกลับพบผู้สูงอายุมากทีเดียว ส่วนมากที่ใช้ยาก็เพราะป้องกันอัมพาตจากโรค AF ไม่มีรายงานการใช้ antiplatelet นะครับ (มี CHF เกือบ 40%) และมาเข้ารับการรักษาค่อนข้างเร็วคือประมา
ณ ไม่เกิน 5 ชั่วโมง ที่น่าแปลกคือ กลุ่ม GFR น้อยกว่า 30 ก็มีการใช้ยาด้วย
ทุกคนได้ยืนยันล่ะว่ายังมี anti factor Xa activity และมี unbound plasma level เพียงพอ อันนี้จะเป้นการยืนยันที่ว่ายายังมีฤทธิ์ เลือดออกส่วนมากก็สองที่ ทางเดินอาหารและในกระโหลก สัดส่วนพอๆกัน เลือดออกที่อื่นเล็กน้อย โดย apixaban มีสัดส่วนเลือดออกในกะโหลกมากกว่า และ rivaroxaban มีสัดส่วนเลือดออกทางเดินอาหารมากกว่า
จากตรงนี้จะเห็นว่าผู้ทำการศึกษาเลือกทำในกลุ่มประชากรที่ชัดเจนว่าเลือดออกรุนแรงนะ กินยามาไม่นาน (เพราะนานกว่านี้ยาไม่น่าส่งผล) และยังมีฤทธิ์ยาแน่ๆ ตรงนี้ส่งผลต่อ external validity ตรงๆเลยคือ อาจจะใช้ไม่ได้กับทุกคนที่ใช้ยาแล้วเลือดออก หรือ การใช้ยานอกเหนือจากนี้ทางผู้ศึกษาคิดว่าคงไม่เกิดประโยชน์ (ในส่วนสรุป ผู้ศึกษาบอกว่าเนื่องจากไม่ได้เป็น trials จึงขอจัดตัวควบคุมให้รัดกุม)
เมื่อได้เกณฑ์การศึกษา ก็มาให้ยา andexanet alfa ในขนาด 400mg bolus และหยดยา 480 mg ต่ออีกสองชั่วโมง แต่ถ้าได้ยามาภายใน 7 ชั่วโมงเขาจะเพิ่มขนาดยาเป็นสองเท่า เวลาและขนาดยานั้นมาจากการศึกษาก่อนหน้านี้ ตรงนี้น่าและเป็นการอุดช่องว่างว่า ขนาดยานั้นเพียงพอในการต้านฤทธิ์แน่ๆ จะได้ตัดเรื่อง underdosage ถ้าใช้ไม่ได้ผลอาจต้องไปพิจารณาปัจจัยอื่นนอกเหนือจากการบริหารยา
วัดผลอะไร..เป้าหลักของการทดลองคือ anti factor Xa activity หรือ ความสามารถของตัวยานั่นแหละว่าลดลงไหม และลดลงเท่าไหร่ หลังให้ยาแบบ bolus หลังหยดยาครบและตามต่อไปหลังจากนั้นอีก 4,8,12 ชั่วโมง 3 วันและ 30 วัน อีกอย่างคือดูประสิทธิภาพการหยุดเลือด การศึกษานี้ใช้แบ่งประสิทธิภาพการหยุดเลือดตามขนาดของก้อนที่เพิ่มขึ้น ฟังแล้วงงดี คือถ้าหยุดเลือดได้ดี ก้อนเลือดก็จะไม่เพิ่มขนาดหรือเพิ่มไม่มาก นิยาม excellent ว่าขนายออกไม่มากกว่า 20% ในความเห็นส่วนตัวของผมการแข็งตัวของก้อนเลือดน่าจะมีปัจจัยที่เป็น in vivo มากกว่าแค่ factor 10 เพียงอย่างเดียว ทำให้การดูผลเรื่องขนาดของก้อนที่เพิ่มขึ้นน่าจะมี confouder ที่ส่งผลต่อ internal validity พอสมควร แบ่งเป็นระดับ excellent,good,poor,non นอกจากขนาดแล้วยังใช้อีกหนึ่งอย่างคือ ระดับค่าฮีโมโกลบินที่ลดน้อยลง ฟังงงๆอีกแล้ว ลดไม่มากก็แสดงว่าเลือดหยุดแล้ว ลดมากๆก็แสดงว่าเลือดยังไหลอยู่ โดยวัดผลทั้งสองประการคือระดับ antifactor Xa และ ระดับเลือดออก มาเทียบกันควรต้องไปด้วยกัน ในการศึกษาทำการถ่ายภาพกระโหลกและวัดค่าเลือดบ่อยมาก ภาพที่ 1,12 ชั่วโมงและ สามสิบวัน
นอกเหนือจากการติดตามค่าเลือด ภาพรังสี ส่วนของ clinical outcome ก็มีการวัด MRS modified rankin scale ด้วย..สำหรับ stoke นะ ..และดูถึง thrombotic events ที่จะเกิดหลังหยุดยาคล้ายๆกับที่ทำใน REVERSE AD เลย รายละเอียดเรื่องการวัดผลนี่ยิบย่อยมากๆใครสนใจต้องไปอ่านเพิ่มครับ
ใช้เวลามากกับขั้นตอนการทำ จะได้เข้าใจและสรุปได้ง่ายเวลาอ่านผล เรามาอ่านผลกันครับ ผลนั้นใช้สถิติเชิงบรรยาย ไม่ได้ทำเปรียบเทียบแต่อย่างใดเพราะไม่ได้เป็น trials การแจกแจงกลุ่มทดลองผมบอกไปคร่าวๆแล้วและยังติดใจเรื่องการใช้ยาในผู้สูงอายุกับไตเสื่อมอยู่บ้าง ในขั้นตอนการวิเคาระห์ผลนี้ เขาวิเคราะห์เฉพาะคนที่ได้ยา 47 คนจาก 67 คน ในอีก 20 คนที่ไม่ได้ยาก็จะไปวิเคราะห์ในส่วนความปลอดภัย เพราะใน 20 คนนี้ระดับ anti factor Xa ต่ำไป ผู้วิจัยคิดว่าไม่ได้ประโยชน์ กลไกของยาต้านมันเป็นตัวล่อเป้าให้ xaban มาจับที่ตัวล่อครับ ถ้าระดับของยาต่ำก็คงจะล่อเป้าไม่สำเร็จ … อีกหนึ่งข้อ ที่ต้องระวังเวลาเอาไปใช้จริง
โอเค ผลการลดนั้น ลดการออกฤทธิ์ของยาลงได้ 89% สำหรับ rivaroxaban และ 93% สำหรับ apixaban เมื่อติดตามผลไปที่หลังหยดยาหมดและที่ 4 ชัวโมงหลังยาหมดก็ยังต่ำและเด้งขึ้นมาเล็กน้อย ถือว่าลดได้ดีทั้งภายในเจ็ดหรือหลังเจ็ดชั่วโมง แม้แต่ 20 คนที่ไม่ได้เอามาวัดประสิทธิภาพ แอบวัด anti factor Xa activity ก็ลดลงนะ
แต่คงยังต้องดูผลทางคลินิกด้วย ว่าไปด้วยกันไหม ก็สามารถหยุดเลือดได้อย่างดีถึงดีเยี่ยม 79% ทั้งเลือดออกในศีรษะและจากทางเดินอาหาร ส่วนกลุ่มที่หยุดยากและเสียชีวิตก็จะเป็นเลือดออกในหัวครับ ผมถือว่า ประสิทธิภาพการหยุดเลือดดีครับ (อย่าลืมว่าไม่มี control)
หยุดยากันเลือดแข็งแล้วเลือดกลับมาแข็งจนเกิดปัญหาไหม ก็พบว่า 12/67 รายกลับมามี trombotic events ในสามสิบวัน คิดเป็น 18% ส่วนอัตราตายไม่ได้แจกแจงว่าตายจากเลือดออกหรือเลือดแข็งนะครับ ใน 15% ที่เสียชีวิต
สรุปว่า andexanet alfa สามารถถอนพิษได้จริง วัดได้ชัดเจน ส่วนเลือดออกน้อยกว่าไหม ด้วยตัวที่วัดที่ทำได้ก็บอกว่าให้แล้วเลือดหยุดได้ดี เป็นการพิสูจน์แนวคิดยา ให้ครั้งเดียวพอเลยเรียกว่ามี legacy ไปจน 12 ชั่วโมงไม่ต่องให้ยาซ้ำ ส่วนหยุดยา xaban แล้วเลือดแข็งจนเป็นปัญหานั้นคิดว่าไม่ยุ่งยากเพราะชีวิตจริงก็ต้องหยุด ตัวเลขสูงกว่า idarucizumab และ dabigatran ก็จริงอยู่ แต่กลุ่มที่มาทดลองก็ช่างเสี่ยงสูงเสียจริง ทั้งเสี่ยง bleed และเสี่ยง clot ไม่น่าจะสะท้อนกลุ่มที่ได้ใช้จริงมากนัก และที่สำคัญการแก้ฤทธิ์ได้ดีหรือหยุดเลือดได้ดีไม่ได้หมายความว่าประสิทธิภาพดี เพราะไม่มี control เปรียบเทียบเช่น ให้ PCCs หรือ placebo แต่ก็อย่างว่า อาจจะไม่ผ่านคณะกรรมการจริยธรรม ก็คงถื่อเป็น the good evidence ที่มีที่ทำ แม้จะไม่ได้เป็น best evidence ก็ตามที คงต้องรอการศึกษาใหญ่กว่านี้ (คงไม่มีเพราะแค่นี้ก็ทุนสูงมากแล้ว) รอ RCT ต้องผ่านจริยธรรม หรือออกแบบการศึกษาดีๆ หรือรอ realworld registry ว่า pcc หรือ placebo มีผลอย่างไร เทียบกับ andexanet alfa
ไม่มีความคิดเห็น:
แสดงความคิดเห็น