วิเคราะห์เรื่อง สารน้ำในการรักษาผู้ป่วยวิกฤต

 วิเคราะห์เรื่อง สารน้ำในการรักษาผู้ป่วยวิกฤต (ยาวมาก)

สองสามปีก่อน เราพูดถึงเรื่องการให้สารน้ำเวลาแก้ไขช็อก โดยเฉพาะช็อกติดเชื้อว่า หากใช้น้ำเกลือนอร์มัล (0.9% NaCl) เราจะพบภาวะบาดเจ็บต่อไตและอันตรายจากคลอไรด์เกิน และเมื่อปลายปีที่แล้วมีแนวทางการรักษา sepsis และ septic shock ประกาศใช้ คำแนะนำเรื่องสารน้ำที่ใช้ในการ resuscitation เป็น balanced solution คือ สารละลายที่มีเกลือแร่ใกล้เคียงกับองค์ประกอบของน้ำเลือดของเรา แทนที่การใช้น้ำเกลือนอร์มัลที่เราใช้มานาน (ใกล้เคียงเพียงออสโมลาริตี้ของสารน้ำ) 

** แต่ว่าเป็นคำแนะนำระดับ weak recommendation มาจากหลักฐาน poor evidences ที่มาของคำแนะนำมาจากบางส่วนของการศึกษาเรื่องการให้สารน้ำในภาวะช็อก ไม่ได้เป็นเป้าหมายหลักของการศึกษา และบางส่วนมากจากกรณีศึกษาหรือการรวบรวมเคสที่เกิด **

ในขณะที่คำแนะนำการรักษา septic shock ประกาศใช้ มีการศึกษาอันหนึ่งชื่อว่า BASICS ทำใน 75 ไอซียูในบราซิล ตีพิมพ์ในวารสาร New England Journal of Medicine เป็นการศึกษาเรื่องชนิดและความเร็วของสารน้ำในการรักษาผู้ป่วยวิกฤต ระหว่างน้ำเกลือนอร์มัล กับ balanced solution ว่ามีผลต่ออัตราการเสียชีวิตต่างกันไหมและหากใช้ในอัตราที่ต่างกัน ผลจะออกมาเป็นอย่างไร มีการคิดแยกเรื่องการบาดเจ็บต่อไต และวัดผลที่ระดับคลอไรด์ด้วย (สิ่งที่เราคิดว่าเป็นปัญหาในของเดิม) 

แน่นอนว่าแนวทางการรักษาช็อกติดเชื้อ 2021 ย่อมไม่ได้รวมการศึกษานี้เข้าไปด้วย และในเวลาใกล้กันก็มีการศึกษา PLUS ที่ทำแบบเดียวกันกับ BASICS แต่ศึกษาในออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ ตีพิมพ์ใน Critical Care Resuscitation 2021 

ทำให้ข้อมูลเรื่องการใช้สารน้ำในผู้ป่วยวิกฤตอาจจะเปลี่ยนแปลงในแนวทางครั้งหน้า ผมจะมาเล่าให้ฟัง ไม่ได้แปลให้ฟังนะครับ ว่าทั้งสองการศึกษานี้อาจจะเปลี่ยนแนวทางในครั้งหน้าอย่างไร 

เรามาที่การศึกษา BASICS กันก่อน การศึกษานี้เป็นการศึกษาค่อนข้างใหญ่ในสายงานเวชบำบัดวิกฤต แม้จำนวนผู้เข้าร่วมการศึกษาจะไม่มากเหมือนการศึกษาทางโรคหัวใจหรือโรคติดเชื้อ เพราะสเกลของโรคมันแคบและบีบเกณฑ์เข้าร่วมที่แคบเพื่อโฟกัสปัญหาชัดเจน 

หลัก ๆ คือ เทียบระหว่าง Normal Saline กับ Balance Solution สำหรับการศึกษานี้เลือก Plasmalyte-148 โดยแบ่งศึกษาย่อยออกเป็นสองคำถาม (แต่เป็นการศึกษาเดียวกัน คิดแยกข้อมูลสองคำถาม) คือ ระหว่างสารน้ำสองชนิด และอัตราเร็วการให้สารน้ำที่ต่างกัน ว่ามีผลต่ออัตราการเสียชีวิตที่เก้าสิบวันต่างกันไหม ถึงแม้อัตราการเสียชีวิตที่เก้าสิบวันจะเป็นเป้าหมายหลักในการรักษาผู้ป่วยวิกฤต หลายคนคงคิดว่ามันนานไปนะ มีเป้าหมายรองไหม

ก็มีเป้าหมายรอง ไม่ว่า การบาดเจ็บต่อไตต่างกันไหม ระดับคลอไรด์ระหว่างสองสารน้ำต่างกันจริงไหมและถ้าต่างกันจริง มันมีผลต่อการบาดเจ็บของไต มีผลต่อการรักษาด้วยการฟอกเลือดหรือไม่ ผลระยะสั้นในเรื่องจำนวนวันรักษาในไอซียู หรือผลต่อการใช้เครื่องช่วยหายใจต่างกันไหม โดยเก็บข้อมูลเป็นแบบ pre specified analysis คือกำหนดตัวแปรที่ส่งผลต่อผลการศึกษาหลักเอาไว้เลย และคิดแยกแต่ละปัจจัยแบบคิดผลรวมเลย ไม่ได้เอาผลรวมมาแยกวิเคราะห์ภายหลัง

ผู้วิจัยเลือกใช้กลุ่มผู้ป่วยอายุตั้งแต่ 18 ปีขึ้นไปที่ต้องรักษาในไอซียูจากภาวะวิกฤต ที่ต้องบอกว่าเกือบครึ่งคือ 48% เป็นภาวะหลังผ่าตัด และเป็นการผ่าตัดที่นัดหมายมาผ่าตัดด้วย ผู้ป่วยกลุ่มช็อกติดเชื้อหรือวิกฤตแบบอื่นมีสัดส่วนไม่มากเท่า ดังนั้นก็ไม่ใช่ critical ill ที่หนักมาก อันนี้ก็ยืนยันด้วยระบบคะแนน APACHE II ที่บอกโอกาสเสียชีวิตในไอซียู พบว่าคะแนนอาปาเช่ไม่ได้สูงมาก 

และในผู้ป่วยเหล่านี้จะต้องมีข้อบ่งชี้ที่จะได้รับการน้ำเพื่อแก้ไขภาวะวิกฤตระบบไหลเวียน ก็จะได้ให้สารน้ำได้ไง แต่ว่า ไม่ใช่ 'ช็อค' ทุกรายนะครับ ดังนั้น การศึกษานี้อาจจะไม่ได้แปลผลถึงผู้ป่วยช็อกติดเชื้อได้ทุกรายหรือได้ทุกกรณี  ความหมายจึงอาจจะไม่ตรงกับ fluid resuscitation แบบการแก้ช็อกเสียทีเดียว

นอกจากนี้เกือบทั้งหมดของผู้ป่วยได้รับสารน้ำมาก่อนเข้าร่วมศึกษา ปริมาณ 500-1000 มิลลิลิตร และได้รับมาปนกันทั้งสองกลุ่ม ดังนั้นผลการศึกษาอาจมีข้อมูลส่วนนี้มาปนเปื้อน และอย่างที่กล่าว อาจจะไม่ใช่การ resuscitation ตั้งแต่แรกที่แท้จริง 

มีคนไข้จำนวน เข้าร่วมการศึกษา แบ่งเป็น

▪ รับ normal saline เป็นกลุ่มควบคุมจำนวน 5290 รายและรับ balanced solution จำนวน 5230 ราย

▪ อัตราเร็วการให้สารน้ำ 1 ลิตรต่อชั่วโมงเป็นกลุ่มควบคุมจำนวน  5814 รายและอัตราการให้สารน้ำช้าลงที่ต้องการทดสอบ 333 mL/hr  จำนวน 5838  ราย (หลังจากพ้นวิกฤตทีต้องให้สารน้ำ จึงปรับอัตราเร็วสารน้ำตามแต่หมอคนที่ดูแล)

ผลที่เกิดคือใช้สารน้ำประมาณ 1.5 ลิตรในวันแรกทั้งสองกลุ่มและรวมสามวันประมาณ 4 ลิตร อัตราการเสียชีวิตที่เก้าสิบวันและผลย่อยที่ต้องการวิเคราะห์แบ่งออกสองคำถามดังนี้

สำหรับคำถามว่าชนิดของสารละลายแบบใดดีกว่ากัน พบว่าใช้ NSS อัตราการเสียชีวิตที่เก้าสิบวันคือ 27.2% ส่วนสารน้ำ balanced solution อยู่ที่ 26.4% ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ (ข้อสังเกตคืออัตราการเสียชีวิตต่ำกว่าที่คาดคือ 35% ในทั้งสองกลุ่ม ส่งผลถึง power ของการศึกษาลดลงและ error เพิ่มขึ้น อาจเพราะไม่ใช่ผู้ป่วยที่วิกฤตมากจริง) จะมีแต่เพียงกลุ่มย่อยจากการบาดเจ็บทางสมองจากอุบบัติเหตุเท่านั้นที่อัตราการเสียชีวิตจะต่ำกว่าในกลุ่มที่ได้ balanced solution

ถ้ามาพิจารณาประเด็นที่เป็นคำถามคือ ระดับคลอไรด์ในเลือดพบว่าไม่ต่างกันนัก การเกิดไตบาดเจ็บไม่ต่างกัน ต้องเข้าสู่กระบวนการฟอกเลือดไม่ต่างกันครับ

โดยรวมแล้ว การใช้สารน้ำในผู้ป่วยวิกฤตดูไม่ต่างกันไม่ว่าจะใช้ NSS หรือ balanced solution ก็ตาม คราวนี้เรามาดูที่อัตราเร็วบ้าง เป็นการเปรียบเทียบอัตราเร็วเดิม 1 ลิตรต่อชั่วโมงกัยอัตราที่ช้าลงในสารน้ำแต่ละชนิดคือ 333 มิลลิลิตรต่อชั่วโมง จะเป็นอย่างไร 

*** เดิมเรามีการศึกษาปริมาณและความเร็วของสารน้ำจากแบบเดิมที่ให้แบบถล่ม early goal directed therapy เทียบกับการให้แบบปรับเป็นระยะ ในการศึกษา PROMISE, ARISE และ PROCESS พบว่าการปรับสารน้ำตามพลศาสตร์การไหลเวียนเลือด ดีกว่าการให้แบบมาก ๆ ให้ถึงเป้าโดยเร็วแบบ EGDT เดิม แต่ใน BASICS กำหนดตัวเลขมาเลย 333 mL/hr *** 

คนไข้กลุ่มเดียวกันนั่นแหละ ผลออกมาว่าถึงแม้ 'อัตราเร็ว' ในการให้สารน้ำจะต่างกันแต่ปริมาณสารน้ำที่ได้ไม่ต่างกันนัก ประมาณ 1.1-1.2 ลิตรในวันแรก (อย่าลืมว่าก่อนเข้าการศึกษา เกือบทั้งหมดได้สารน้ำมาก่อนแล้วครึ่งลิตรถึงหนึ่งลิตร) 

อัตราการเสียชีวิตที่เก้าสิบวันในกลุ่มควบคุมคือให้สารน้ำเร็ว 27.0% ส่วนกลุ่มทดลองคือให้สารน้ำช้าคือ 333 mL/hr เท่ากับ 26.6% ผลการศึกษารองและกลุ่มย่อยอาจจะดูแตกต่างกันบ้างในสามวันแรก แต่พอถึงวันที่เจ็ดเป็นต้นไปก็ไม่ต่างกันแล้ว

ไม่ว่าจะให้ NSS ช้าหรือ balanced solution ช้า ก็ไม่ต่างกัน แต่เป็นที่น่าสังเกตว่าไม่ได้เปรียบเทียบตามระดับพลศาสตร์การไหลเวียนที่ต่างกัน ซึ่งมันเป็นประเด็นสำคัญของการให้เร็วหรือช้า

สรุปว่าจาก BASICS ชนิดและความเร็วของสารน้ำ ในผู้ป่วยวิกฤตที่ต้องแก้ไขโดยการให้สารน้ำนั้น ไม่ได้แตกต่างกันระหว่าง normal saline กับ balanced solution

เมื่อเราเข้าใจ BASICS แล้ว เรามาฟัง PLUS ที่ออกแบบคล้ายกันบ้าง ทำใน 53 ไอซียูในออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ เช่นกัน ในผู้ป่วยอายุมากกว่า 18 ปี แอดมิตในไอซียูและมีข้อบ่งชี้เพื่อให้การรักษาด้วยสารน้ำเช่นกัน โดยกลุ่มควบคุมใช้น้ำเกลือนอร์มอล เทียบกับกลุ่มทดลองโดยใช้ balanced solution เช่นกัน ส่วนอัตราการให้ ปริมาณการให้ อันนี้ขึ้นกับหมอผู้ดูแลคนไข้เป็นผู้ตัดสิน ข้อนี้เป็นประเด็นสำคัญที่ทำให้การศึกษานี้แปรปรวน แต่มองอีกแง่มันคือความเป็น reality ที่เรียกว่า pragmatic design ออกแบบตามสถานการณ์ในชีวิตจริงนั่นเอง

*** และเช่นกัน ความจำเป็นในการให้สารน้ำในไอซียู แม้จำเป็นเพราะมีระบบไหลเวียนบกพร่อง แต่ไม่ได้หมายถึงการ resuscitation แบบตรงตัวอย่างใน guideline ***

การศึกษานี้วัดผลอัตราการเสียชีวิตที่ 90 วันเช่นกัน และวัดผลรองคือการบาดเจ็บต่อไต การรักษาด้วยการฟอกเลือด เหมือนกับ BASICS และต่อไปนี้คือข้อสังเกตสำคัญของ PLUS trials 

การศึกษานี้ทำในช่วงที่คาบเกี่ยวกับการระบาดของโควิด แรกเริ่มตั้งใจจะเก็บตัวอย่าง 8800 คน พอมีการระบาดจึงขัดข้องด้านเงินทุนและเทคนิคจึงต้องยุติการศึกษาก่อนกำหนด ในขณะเก็บตัวอย่างได้เพียง 5000 ราย จากการคำนวณพบว่า 5000 คนนี้มี power ของการศึกษาที่ 90% (เหมือนกับหากคิดว่าเก็บตัวอย่างได้ 8800 คน) เมื่อผลต่างอัตราการเสียชีวิตที่เก้าสิบวันต้องมากกว่า 3.8% หมายถึงถ้าผลการศึกษาออกมาอัตราการเสียชีวิตต่างกันเกิน 3.8% ก็จะถือว่าแม้ทำไม่ครบจำนวนที่กำหนด ก็พอเชื่อถือการสึกษานี้ที่ทำแค่ 5000 คนได้

เรามาดูผลการศึกษากัน ออกมาว่ากลุ่มอายุที่ศึกษาประมาณ 60 ปีและคะแนนอาปาเช่ที่บ่งบอกการพยากรณ์โรคในไอซียู เท่ากับ 19 (ยิ่งมากยิ่งแย่) เรียกว่ากลุ่มคนไข้ใน PLUS ดูหนักกว่าใน BASICS แต่สิ่งที่เหมือนกันคือ กลุ่มใหญ่เป็นผู้ป่วยที่นัดมาผ่าตัด มีช็อกติดเชื้อไม่เกินครึ่ง และผู้ป่วยเกือบทั้งหมดได้รับสารน้ำมาก่อนเข้าศึกษา ได้รับ 500-1000 มิลลิลิตรเช่นกัน 

อัตราการเสียชีวิตที่ 90 วันของกลุ่มควบคุมคือ 22.0% ส่วนกลุ่มที่ได้ balanced solution คือ 21.8% ต่างกันแบบไม่มีนัยสำคัญ … อัตราการเสียชีวิตในกลุ่มควบคุมคาดไว้ที่ 23% (ของ BASICS จะต่ำกว่าที่คาดการณ์ทำให้ power ลดลง) เรียกว่าใกล้เคียงกับที่คาดการณ์ แต่ผลต่างอัตราการเสียชีวิตแค่ 0.2% นอกจากต่างกันอย่สงไม่ทีนัยสำคัญแล้ว ยังไม่สามารถใช้แสดงผลว่าแตกต่างกันในกรณีเก็บตัวอย่างแค่ 5000 คน อีกด้วย เป็น power ที่ลดลงในอีกกรณีทางสถิติ (ลองย้อนกลับไปอ่านย่อหน้าบนอีกที)

ไม่ว่าจะคิดกลุ่มย่อยจากการผ่าตัด การช็อกติดเชื้อ ผลก็เหมือนกัน และหากไปดูผลการศึกษาย่อยเรื่องการบาดเจ็บต่อไตและการฟอกเลือด พบว่าไม่ต่างกัน แม้ว่าในช่วงสามวันแรกกลุ่มที่ได้ Normal Saline จะมีระดับคลอไรด์ในเลือดที่สูงกว่าก็ตาม และกลับมาเท่ากันหลัง 7 วัน

สรุปว่า สำหรับผู้ป่วยวิกฤตที่ต้องให้สารน้ำเพื่อกู้ระบบไหลเวียน จะใช้ normal saline หรือ balanced solution ผลก็ไม่ต่างกัน ในรูปแบบ pragmatic design ที่เหมือนชีวิตจริง

สองการศึกษาคือ BASICS และ PLUS บอกเราว่าการให้สารน้ำรักษาภาวะวิกฤต เราจะใช้อะไรก็ไม่ต่างกัน การบาดเจ็บต่อไตและการฟอกเลือดก็ไม่ต่างกัน ซึ่งอาจจะเปลี่ยนแนวทางการรักษาในอนาคตได้เพราะเป็นข้อมูลในระดับ randomized controlled trials แต่ต้องมาพิจารณาอีกครั้งว่า ถ้าจะนำไปใช้ในการกู้ภาวะวิกฤตตั้งแต่แรก เมื่อไม่ได้สารน้ำอื่นมาก่อน ผลการศึกษานี้จะยังจริงอยู่หรือไม่

เมื่อการศึกษาใหม่ ไม่สนับสนุนข้อมูลเดิม ต้องติดตามดูว่าจะเปลี่ยนแปลงอย่างไร