SMART-CHOICE..STOPDAPT-2

อ่านวารสารกันบ้าง ลงสองวารสารแต่เรื่องเดียวกันใน JAMA ปลายเดือนก่อน เรื่องการใช้ DAPT ในระยะเวลาที่สั้นลงมีประโยชน์หรือไม่

การใช้ dual antiplatelet therapy (DAPT) ถือเป็นการรักษามาตรฐานในการป้องกันการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจตีบซ้ำหลังจากแก้ไขโดยการทำบอลลูนและวางขดลวด ไม่ว่าจะเป็นโรคหลอดเลือดหัวใจตีบเฉียบพลันหรือแบบไม่เฉียบพลัน การตีบซ้ำมาจากตัวโรคเองและขดลวดที่ใส่มันตัน

การใช้ DAPT คือการใช้ aspirin (ใช้ขนาดต่ำ) และยาต้านเกล็ดเลือดอีกหนึ่งชนิดในกลุ่ม P2Y12 inhibitors ไม่ว่าจะเป็น clopidogrel, ticagrelor หรือ pasugrel ตัวใดตัวหนึ่ง ไประยะเวลาหนึ่งแล้วปรับลดเป็น aspirin อย่างเดียว การใข้ DAPT ย่อมเสี่ยงกับการเกิดเลือดออกถ้าให้นานเกินไป แต่ถ้าให้สั้นไปก็เสี่ยงต่อการเกิดหลอดเลือดตีบซ้ำ แล้วจุดพอดีอยู่ตรงไหน

แนวทางการรักษาโรคหลอดเลือดหัวใจของยุโรปและอเมริกาออกมาคล้ายกันมาก คือ หากเป็นโรคหัวใจตีบเฉียบพลันหลังจากใส่ขดลวดแล้วให้ DAPT ต่อ 12 เดือนส่วนถ้าเป็นแบบไม่เฉียบพลันให้ DAPT ไม่เกิน 6 เดือน แต่ถ้าทั้งสองกรณีเป็นกลุ่มเลือดออกง่ายอาจพิจารณาลดระยะเวลาลงครึ่งนึง (ระดับคำแนะนำจะเป็น class II ไม่หนักแน่นเหมือนให้เต็มระยะเวลา) โดยปัจจุบันเป็นขดลวดเคลือบยาหมดแล้วหรือปัจจุบันเป็น bioabsorpable vascular scaffold ที่ก้าวหน้ากว่าเดิม

แน่นอนปัญหาสำคัญคือเลือดออก อาจจะเป็นเหตุให้ต้องหยุดยาและขดลวดตัน หลอดเลือดตัน จึงมีแนวคิดว่าถ้าให้ระยะเวลาสั้นกว่านี้ ด้วยการใช้ยาที่เลือดออกน้อยจะดีกว่าไหม ยอมรับความด้อยกว่าในแง่ปกป้องหลอดเลือดลงเล็กน้อยในขอบเขตที่รับได้ แล้วเปิดรับข้อดีที่เลือดไม่ออก จะได้ไหม นี่คือการศึกษาแบบ non-inferiority study นั่นเอง ใน JAMA มีลงฉบับเต็มหลังจากปล่อยทีเซอร์ในงาน ACC ครั้งก่อน ลงพร้อมกันสองการศึกษาจากเกาหลีและญี่ปุ่น เจ้าภาพร่วมฟุตบอลโลก เราจะสรุปแต่ละอันกันนะครับ ไม่เล่าแบบละเอียดแล้ว พิมพ์ไม่ไหว

การศึกษาแรก SMART-CHOICE ทำการศึกษาในเกาหลี รวบรวมจากหลายโรงพยาบาลที่รวบรวมผู้ป่วยที่มีการตีบตันของหลอดเลือดหัวใจอย่างน้อย 1 เส้นและเข้ารับการทำสวนหลอดเลือดและใส่ขดลวด โดยบังคับเป็นขดลวดเคลือบยายุคใหม่ ใช้โคบอลต์โครเมียม หรือ พลาตินัมโครเมียม หรือ biodegradable และเคลือบยา evolimus เรียกว่าใช้ของดีล่ะ ให้ยาเต็มพิกัดด้วย
นำกลุ่มทดลองมาใส่ขวดลวด ให้ยาแบบ DAPT สามเดือน เป็นแอสไพรินและ P2Y12 ที่ 76% คือ clopidogrel หลังจากนั้นมาแบ่งกลุ่ม 1498 คนให้ DAPT ต่อไปส่วน 1495 คนให้ P2Y12 เดี่ยว ๆ ไปอีก 1 ปีแล้ววัดผล
วัดผลว่าทั้งสองกลุ่มจะมีโรคหัวใจและหลอดเลือดจากการตีบตันหลอดเลือดหรือไม่ และเป้าวัตถุประสงค์คือ ให้ยาตัวเดียวจะประสิทธิภาพด้อยกว่าสองตัว แต่ด้อยกว่าแบบรับได้ กำหนด non-inferiority margin ที่ 1.8% เพื่อแลกกับผลที่คิดว่าจะดีกว่าคือเลือดออกน้อยกว่า
สิ่งที่ได้จากการศึกษาคือ ส่วนมากโรคไม่ได้รุนแรงนัก ตีบเส้นเดียวหรือสองเส้น โอกาสเลือดออกไม่ได้มากตั้งแต่แรก เมื่อติดตามไปพบว่า เกิดหลอดเลือดตันในกลุ่มให้ยาตัวเดียว 2.9% กลุ่มให้ DAPT 2.5% ต่างกัน 0.4% ทางสถิติเทียบ one-side margin สูงสุด 1.3% ไม่เกิน NI margin 1.8% ทั้งแบบ intention to treat และ per-protocol โดยกลุ่มให้ยาตัวเดียวมีเลือดออกน้อยกว่า (per-protocol)

สรุปว่า การให้ยา P2Y12 ต่อเนื่อง 1 ปีหลังจากให้ DAPT 3 เดือนหลังใส่ขดลวด ไม่ได้ทำให้โรคหลอดเลือดหัวใจและสมองเกิดตีบตันมากไปกว่าการให้ยาสองตัวต่อเนื่อง โดยโอกาสเลือดออกน้อยกว่าแบบให้สองตัว

การศึกษาที่สอง STOPDAPT-2 จากญี่ปุ่น รวบรวมหลายโรงพยาบาลเช่นกันที่รวบรวมผู้ป่วยที่เข้ารับการสวนหัวใจใส่ขดลวดเช่นกัน เป็นขดลวดเคลือบยาชนิด โคบอลท์โครเมียมเคลือบ evolimus เช่นกัน ในการศึกษานี้ใช้การสุ่มจากศูนย์ทำการศึกษาส่วนกลาง ใช้ของดีให้ยาเต็มพิกัดเช่นกัน
นำกลุ่มศึกษามาฉีดสี คำนวณ SYNTAX score ใส่ขดลวดแล้วให้ยาแบบ DAPT หนึ่งเดือน โดยกำหนด P2Y12 เป็น clopidogrel หรือ prasugrel เท่านั้นและสัดส่วนยาเป็น clopidogrel เกือบ 70% เช่นกัน เมื่อครบหนึ่งเดือน แบ่งกลุ่ม 1500 คนใช้ DAPT ต่อไปอีก 1 ปีแต่จำกัด P2Y12 เป็น clopidogrel เท่านั้น อีก 1509 คนให้ clopidogrel เดี่ยว ๆ ไปอีก 1 ปี แล้ววัดผล
การวัดผลเป็นผลรวมของการเกิดโรคหัวใจและการเกิดเลือดออกผสมกัน (ต่างจาก smart choice) ว่าการให้ยาตัวเดียวจะประสิทธิภาพด้อยกว่าสองตัว แต่ด้อยกว่าในเกณฑ์ที่ยอมรับได้เพื่อแลกกับผลการเกิดเลือดออกที่น้อยกว่า เป็น non-inferiority study เช่นกัน

แต่การศึกษานี้มีการปรับเกณฑ์ one-sided margin ถึงสามครั้งในช่วงของการศึกษาคือ 2.2% สุดท้ายแล้วลดลงเป็น 2.3%

สิ่งที่ได้จากการศึกษาคือ ส่วนมากโรคไม่รุนแรง โอกาสเลือดออกไม่มาก (ใช้เกณฑ์เลือดออกหลายอย่าง แต่ใช้ TIMI bleeding ในการคำนวณหลัก) ตีบเส้นเดียวเป็นส่วนใหญ่ เป็นการตีบเฉียบพลันแค่ 37% ติดตามไปหนึ่งปีพบว่า ผลคือทั้งตันและเลือดออกรวมกันในกลุ่มให้ clopidogrel 2.36% ส่วนกลุ่มที่ได้ DAPT 3.7% ต่างกัน 1.34% ทางสถิติ HR 0.64 (0.42-0.98) ทั้ง intention to treat และ per-protocol ไม่เกิน NI margin 2.3% ทั้งคู่ และถ้าแยกดูแค่เลือดออกพบว่า การให้ clopidogrel อย่างเดียวเลือดออกน้อยกว่าที่ 1 ปี
สรุปการให้ยา clopidogrel อย่างเดียวหลังจากที่ให้ DAPT 1 เดือนหลังการใส่ขดลวด ไม่ได้ทำให้หลอดเลือดตีบและเลือดออกมากไปกว่าการให้ยาสองตัวต่อเนื่องไปหนึ่งปี โอกาสเลือดออกพบมากกว่าในการใช้ DAPT

ใครไปอ่านดูจะพบว่าการศึกษายังมีข้อจำกัดอีกมาก ไม่ว่าจะเป็น allocation concealment ใน smart choice หรือ study protocol ใน stopdapt-2 และอื่น ๆ อีกมาก ที่สำคัญสองการศึกษานี้ไม่เหมือนกันเสียทีเดียว ออกแบบมาแค่คล้าย ๆ ส่วนตัวผมคิดว่าน่าจะเป็นการจุดประกายการร่นระยะเวลาการใช้ DAPT ในยุคที่ขดลวดแบบหรู ยาทันสมัยสุด ๆ เทคนิคการใส่สายและวางขดลวดที่แม่นยำมาก การติดตามการรักษาที่ทันสมัย ง่ายขึ้น คงจะทำให้ความจำเป็นการใช้ DAPT ลดระยะเวลาลง ในอนาคตอาจไม่ต้องใช้ 6-12 เดือนอีกต่อไป

และต้องติดตามการศึกษาที่กำลังจะออกมาอีกมาก ทั้ง DAPT และ DAPT+NOACs ใน atrial fibrillation ที่ต้องใส่ขดลวด น่าสนใจมาก กับเทคโนโลยีการแพทย์

ตามไปอ่านได้ที่นี่ แน่นอนไม่ฟรี
JAMA. 2019;321(24):2428-2437
JAMA. 2019;321(24):2414-2427