hypokalemic periodic paralysis

แขนขาอ่อนแรง

ผู้ป่วยรายหนึ่งมานอนโรงพยาบาลหลังวันหยุดสงกรานต์เพราะแขนขาอ่อนแรง ลุกนั่งและยกมือลำบาก มีอาการมาสองวันและอาการอ่อนแรงไม่ได้มากขึ้น ผู้ป่วยไม่เคยมีอาการแบบนี้มาก่อนเลย ช่วงสงกรานต์นี้ก็กลับมาเยี่ยมบ้านเฉลิมฉลอง แต่ไม่ได้ดื่มเหล้า ผู้ป่วยสูบบุหรี่บ้าง อาหารที่กินก็ปรกติไม่มีอาการถ่ายเหลวหรืออาเจียนแต่อย่างใด ยาใด ๆ ก็ไม่เคยกิน ตรวจความดันโลหิตปรกติ กล้ามเนื้อต้นแขนและต้นขาอ่อนแรง ไม่สามารถต้านแรงได้แต่พอยกสู้แรงโน้มถ่วงได้ กดบีบตรงกล้ามเนื้อก็ไม่เจ็บ เคาะการตอบสนองรีเฟล็กซ์ของระบบประสาทเพียงแค่ลดลงเล็กน้อย ผิวหนังก็ไม่มีผื่นหรือริ้วรอยอะไร

ตรวจเลือดพบค่าโปตัสเซียมในเลือดต่ำ ระดับ 2.2 (ปรกติประมาณ 4.0) ความเป็นกรดด่างปรกติ ตรวจค่าการทำงานของต่อมไทรอยด์ปรกติดี คลื่นไฟฟ้าหัวใจปรกติ คุณหมอให้การรักษาโดยให้กินสารละลายโปแตสเซียมคลอไรด์ ขนาด 30 ซีซี แค่หนึ่งแก้วเท่านั้น ปรกติหากจะชดเชยเกลือแร่โปตัสเซียมจากระดับ 2.2 มาเป็นปรกติอาจจะต้องกินสารละลายนี้ 120-150 ซีซีหรือต้องให้ทางหลอดเลือดดำร่วมด้วย ทำไมคุณหมอถึงให้น้อยจัง
ปรากฎว่าวันรุ่งขึ้น ผู้ป่วยกลับมาปรกติดี วัดระดับโปตัสเซียมในเลือดอีกครั้งได้ 4.1 นี่มันเกิดอะไรขึ้น !!

ความผิดปกติของทางเข้าออกประจุไฟฟ้าที่เยื่อหุ้มเซลล์ มีผลทำให้ประจุไฟ้าที่ทำให้เกิดความต่างศักย์ของเซลล์ผิดปรกติ ในกรณีนี้มีความผิดปกติของประตูธาตุแคลเซียม (voltage-gated calcium channel : ส่วนมากคือ CACNA1S mutation ส่วนน้อยคือ SCN4A) ทำให้เกิดความผิดปกติที่มีโปตัสเซียมในเลือดต่ำ และมีอาการกล้ามเนื้อผิดปกติชั่วคราว ลักษณะของกล้ามเนื้อผิดปกตินี้จะแสดงชัดในกล้ามเนื้อมัดใหญ่คือต้นแขนและต้นขา มีอาการอ่อนแรงลุกยืนได้ยาก ยกมือหวีผมไม่ได้ เดินแล้วแกว่ง อาการจะเกิดเร็วในช่วงหนึ่งถึงสองวัน อาจจะหายเองได้
สิ่งกระตุ้นให้เกิดที่พบบ่อยคือ อาหารมื้อหนักที่ประกอบด้วยแป้ง เช่น ข้าวเหนียว หรือการออกกำลังกายหนัก และสัมพันธ์กับภาวะไทรอยด์เป็นพิษ

สำหรับน้อง ๆ หมอต้องแยกโรค polyneuropathy, myopathy และ hypokalemia ครับ คิดว่าประวัติ การตรวจร่างกายที่ให้น่าจะแยกโรคได้พอสมควร

ถามว่าโรคนี้พบบ่อยไหม ประมาณ 1:100,000 ประชากรครับ พบได้ประปรายในคนไทย เป็นหนึ่งในโรคที่ต้องคิดถึงเอาไว้เสมอเวลาที่ผู้ป่วยมีอาการแขนขาอ่อนแรงโดยเฉพาะต้นแขนต้นขา (proximal muscle weakness) ร่วมกับมีเกลือแร่โปตัสเซียมในเลือดต่ำ ไม่ใช่แค่อัมพาต ไขสันหลังผิดปกติอย่างเดียว

รักษาอย่างไร เนื่องจากการเกิดโรคมันคือ การเคลื่อนที่ของประจุไฟฟ้าเข้าออกเซลล์ที่ผิดไป ตัวเกลือแร่โปตัสเซียม (มีประจุไฟฟ้า +1) มันไม่ได้สูญหายไป เพียงแต่เคลื่อนตัวเข้าไปอยู่ในเซลล์ ทำให้ตรวจไม่พบในเลือด และการทำงานกล้ามเนื้อบกพร่อง เมื่อสิ่งกระตุ้นหายไปสักพักประตูที่ควบคุมกลับมาปรกติ เกลือแร่จะถูกควบคุมกลับมาดังเดิม หรือจะชดเชยด้วยโปตัสเซียมแบบกินแค่เล็กน้อยเท่านั้น ห้ามให้ปริมาณสูงหรือให้ทางหลอดเลือดเพราะเมื่อเกลือแร่กลับมาปรกติมันจะเกิน

ในอดีตมียา dichlorphenamide ในการรักษาแต่ตอนนี้ไม่มียานี้อีกแล้ว และมีการใช้ยา acetazolamide ในการรักษาแต่ว่ากลไกไม่ชัดและหลักฐานไม่พอ ...โรคมันพบน้อย การทำการศึกษาจึงทำยาก สำหรับผู้สนใจต้องไปศึกษาเพิ่มครับ รวมทั้งโรคกลุ่มเดียวกันอีกสองตัวคือ hyperkalemic periodic paralysis, Anderson-Tawil syndrome

คนไข้รายนี้ประทับใจหมอมาก บอกกินยาแก้วเดียวหายเป็นปลิดทิ้งเลย ...แล้วผมมายุ่งอะไรกับผู้ป่วยรายนี้ด้วยน่ะหรือ เขาปรึกษาให้มาประเมินและพิจารณาเข้าคลินิกเลิกบุหรี่ครับ เลยนำมาเล่าสู่กันฟัง

จุดซ่อนเร้นของท่านชาย

มาเดินซูเปอร์มาร์เก็ต จึงมีเรื่องเล่า

เจอผลิตภัณฑ์สบู่เหลวสูตรพิเศษสำหรับจุดซ่อนเร้นของท่านชาย หรือ สบู่ถูกล้วย

บรรยายว่าเป็นสูตรพิเศษสำหรับผิวนุ่มละมุน ชำระได้สะอาด สดชื่น และหอม ! ใครจะหอมดอมดมกัน

อยากจะบอกว่าผิวส่วนนั้นก็ไม่ได้นุ่มละมุนมือหรอกนะ ทีบางเรื่องคุยว่าแกร่งนักแกร่งหนา ตอนจะล้างเกิดอ่อนนุ่มน่าถนอมซะงั้น ทีตอนใช้งานก็กระแทกจัง

ใช้สบู่อะไรก็ได้ที่เราไม่แพ้ ความสำคัญคือต้องล้างทุกวัน อย่าดอง สาวๆชอบแตงกวาสด หาใช่แตงกวาดอง

เปิดออกลอกให้เกลี้ยง ฟอกถู ๆ ใครเปิดยากให้ไปหาหมอซะ อย่าหมักหมมสะสมสิ่งสกปรก ล้างให้สะเด็ดแล้วเช็ดให้สะอาด

ความหมักหมมก่อให้เกิดโรคกับตัวเองและคนอื่น สงสารคนใช้ด้วย เพราะคุณเองไม่ได้ใช้เอง ทำให้สดใหม่พร้อมใช้ทุกวันนะ ใช้น้ำสะอาดกับสบู่ทั่วไปก็พอ ไม่เปลือง เมื่อสะอาดทุกวันมันก็หอมเอง

“กล้วยดีไม่ได้ใช้ดอมดม ถ้าต้องการชื่นชมให้ก้มลงแล้วกลืนกิน

SGLT2 inhibitors ข้อควรระวัง

อีกมุมหนึ่งของสุดยอดยาแห่งปี : SGLT2 inhibitors

ไม่รู้จะเรียกยาอะไรดี สำหรับ SGLT2i ...ยาหัวใจที่ใช้รักษาเบาหวาน หรือยาเบาหวานที่ใช้รักษาไต เพราะยาตัวนี้เป็นยาที่พลิกวงการมากในสามสี่ปีมานี้ ยาเบาหวานที่มีคำลงท้าย -gliflozin จากการศึกษาหลัก empagliflozin,dapagliflozin และ canagliflozin

ยาทั้งสามตัวแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในการควบคุมเบาหวานที่ดี จากกลไกการดูดกลับน้ำตาลที่ท่อไต (สมดุลของน้ำตาลและโซเดียม) ตามมาตรฐานยาเบาหวานที่ต้องแสดงผลการศึกษาว่าไม่ทำให้โรคหัวใจแย่ลง แต่ยาสามารถแสดงผลว่าสามารถปกป้องโรคหัวใจได้ดีกว่ายาโรคหัวใจหลาย ๆตัว และสำหรับโรคไตจากเบาหวานมีการศึกษาทุกตัวยาและกับการศึกษาล่าสุด CREDENCE ได้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพการปกป้องไตที่ดีมาก เมื่อเทียบกับการรักษาดี ๆ อันเป็นมาตรฐานในปัจจุบัน

ถือว่าเป็นอาวุธหนัก อาวุธหลัก ในการต่อสู้โรคไม่ติดต่อและโรคหัวใจหลอดเลือดในปัจจุบัน

แต่แน่นอน ทุกอย่างย่อมมีสองด้าน ยาก็มีผลเสียที่ต้องพึงระวังเช่นกัน ผลเสียหลัก ๆ ที่ผมนำมากล่าว ได้รับการพิสูจน์จากทั้งในการศึกษาวิจัยและจากการใช้ในชีวิตจริงที่เราพึงระวังหากจะใช้ยา และขอบอกไว้ก่อนว่าแค่ระวัง เพราะอัตราการเกิดโทษมันน้อยกว่าประโยชน์ที่ได้อย่างมหาศาล

1. เลือดเป็นกรด (diabetic ketoacidosis) ทั้งแบบน้ำตาลสูงหรือไม่สูง และมักจะอาการไม่ชัดเจน เหนื่อย ๆ จุกแน่น ปวดท้อง อาจเข้าใจว่าเป็นโรคหลอดเลือดหัวใจตีบด้วยซ้ำไป จนกระทั่งมีอาการแบบคลาสสิก หอบเหนื่อย ขาดน้ำ ปัสสาวะบ่อยมาก สามารถเกิดเองได้และมีโรคมากระตุ้น ...อันนี้ก็ต้องระวังไว้เสมอในคนที่ได้รับยานี้

2. ติดเชื้อระบบทางเดินปัสสาวะและเชิงกราน เนื่องจากยาขับน้ำตาลออกมากับปัสสาวะ จะเกิดปรากฏการณ์ "ฉี่น้ำเชื่อม" เป็นอาหารของเชื้อโรคได้ดี โดยเฉพาะเชื้อรา ต้องแนะนำรักษาความสะอาดท่อปัสสาวะและอวัยวะสืบพันธุ์ให้ดี เวลาที่ใช้ยานี้ทั้งหญิงและชาย

3. เพิ่มโอกาสการถูกตัดนิ้วหรือตัดเท้า อันนี้พบจากการศึกษาโดยยังไม่ทราบมูลเหตุแน่ชัด เพราะโรคเบาหวานเองหลอดเลือดส่วนปลายไม่ดีจนเสี่ยงตัดนิ้วตัดเท้าอยู่แล้ว แต่การศึกษาที่ได้ยากลุ่มนี้กับเพิ่มโอกาสมากกว่าปรกติในระดับ "เล็กน้อย" แต่ก็ต้องเตือนให้ดูแลตรวจเท้าดี ๆ ด้วย

4. ขาดน้ำ ตัวยาเป็นการขับน้ำตาลแลกโซเดียมออกจากปัสสาวะ น้ำตาลจะออกมาในรูปสารละลายโดยมีน้ำทำละลายออกมา หรือพูดง่าย ๆ คือฉี่จะมาก ถ้ามีภาวะขาดน้ำเพิ่มเช่น ถ่ายเหลว หรืออาเจียน อาจต้องระวังภาวะขาดน้ำ โดยเฉพาะผู้สูงวัย ต้องเตือนเรื่องภาวะขาดน้ำที่อาจต้องระวังการใช้ยา และอาการหน้ามืด วูบจากการขาดน้ำด้วย

"พลังอันยิ่งใหญ่ มาพร้อมกับความรับผิดชอบอันใหญ่ยิ่ง" ลุงของฮีโร่คนหนึ่งกล่าวไว้

ใคร ๆ ก็เคยมีครั้งแรก

ใคร ๆ ก็เคยมีครั้งแรก เมื่อวานนึกได้ว่าชีวิตการเป็นนักเรียนเราก็เคยมีประสบการณ์ครั้งแรกเช่นกัน เป็นครั้งแรกที่ประทับใจและจำได้จนทุกวันนี้ นึกย้อนกลับไปก็ยิ้มได้ทุกที

...ลุงหมอหัดใส่ท่อช่วยหายใจครั้งแรก กับร่างผู้ป่วยที่เพิ่งเสียชีวิต ตอนนั้นพี่แพทย์ประจำบ้านช่วยสอนให้ข้างเตียง พี่อนุญาตให้ลองได้แค่หนึ่งครั้ง ก่อนที่จะเก็บความเรียบร้อย

...ลุงหมอเย็บแผลสดครั้งแรก ใช้เวลาเกือบชั่วโมงทั้ง ๆ ที่เป็นแผลฉีกขาดไม่มาก และไม่ได้ลึก ไม่ได้กว้างแต่อย่างใด

...ลุงหมอหัดตรวจเต้านมครั้งแรก โดยมีพี่นศพ.หญิงปี 5 สอนให้ตั้งแต่ต้นจนจบ ผู้ป่วยเป็นมะเร็งเต้านม แต่ตอนนั้นคลำไม่เจออะไรเลย

...ลุงหมอทำคลอดครั้งแรก เป็นคนสุดท้ายในกอง เพราะใจดีให้คนอื่นทำก่อน วันที่ทำคลอดมีเพื่อนทั้งกองมาลุ้นรอบตัว ขอบคุณมากนะ (ฮึ่ม)

...ลุงหมอผ่าตัดไส้ติ่งครั้งแรก ตอนประมาณเกือบเที่ยงคืน ไอ้ที่ท่องมาลืมสิ้น พี่เรซิเด้นท์ต้องคอยกำกับทุกช็อต ตอนเช้าโดนอาจารย์บ่นเพราะเย็บห้าเข็ม (ปรกติไม่ให้เกินสามหรือสี่เข็ม)

...ลุงหมอเจาะเยื่อหุ้มหัวใจครั้งแรก แล้วได้น้ำที่ขังอยู่ในเข็มแรก ดีใจอย่างกับถูกหวย ใช้เครื่องอัลตร้าซาวนด์ดูแล้ว แต่ดันใช้เทคนิคเดิม (blind)

...ลุงหมอใช้เครื่องช่วยหายใจยุคโบราณ (Bird's ventilator) มาตลอด ตอนที่เจอเครื่องยุคใหม่ครั้งแรก (Galileo) หมุนอย่างไรก็ไม่สามารถปรับค่าได้ เพราะไม่รู้ว่าต้องกดปุ่มปรับเป็นการกด OK

...ลุงหมอฝึกใส่เฝือกครั้งแรกกับเพื่อน รู้สึกเฝือกมันร้อนมากตอนเฝือกปูนแข็ง พอตัดเฝือกจึงร้องอ๋อ ลืมพันสำลีรองเฝือกกันทั้งคู่

***ลุงหมอลุ้นลิเวอร์พูลเป็นแชมป์พรีเมียร์ลีก ไม่รู้กี่ครั้งแล้ว***

ใครมีประสบการณ์ "ครั้งแรก" มาเล่าบ้าง ที่ไหน อย่างไร ประทับใจ อย่างไร บอกกันบ้างสิ

ความเข้าใจเรื่องพันธุกรรมและการออกฤทธิ์ของยา : warfarin

อีกหนึ่งความเข้าใจเรื่องพันธุกรรมและการออกฤทธิ์ของยา : warfarin

ยา warfarin อดีตยาเบื่อหนูที่พัฒนามาเป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดในปัจจุบัน ยาได้สร้างคุนูปการมากมายทางการแพทย์ พร้อมกับความยุ่งยากลำบากในการปรับยาและเสี่ยงต่ออันตรายคือเลือดออก หลายท่านเคยใช้ยานี้หรือมีญาติต้องใช้จะทราบดัว่าต้องไปตรวจค่าแข็งตัวของเลือด INR บ่อย ๆ ที่ว่าบ่อย ๆ ตามแนวทางการรักษาคือทุกสามถึงสี่สัปดาห์ แต่ในชีวิตจริงบางทีทุกสามถึงสี่เดือน

ยา warfarin กำลังถูกท้าทายด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือดอีกกลุ่มที่ออกฤทธิ์ตรงจุดกว่า ทรงประสิทธิภาพ เลือดออกน้อยกว่า ใช้เวลาปรับยาและรอให้หมดฤทธิ์ไม่นาน ที่สำคัญไม่ต้องตรวจติดตาม INR เรียกยากลุ่มใหม่นี้ว่า NOACs (non vitamin K oral anticoagulants)
เนื่องจากยาราคาแพงมาก และหากเราสามารถใช้ยาเดิมคือ warfarin ให้ถึงประสิทธิภาพสูงสุดอาจจะปิดจุดบอดของยาได้ จึวมีการพัฒนาคลินิกยา warfarin ทั่วประเทศ เป็นเครือข่ายการปรับยาที่ดี ทำให้มีการปรับยาและปรึกษาเร็วขึ้น มีการตรวจหาค่า INR ที่ง่ายมากขึ้น และเริ่มมีการใช้พันธุศาสตร์กับวิชาเภสัชพันธุศาสตร์มาช่วยพัฒนาการใช้ยา warfarin ให้ทรงประสิทธิภาพมากขึ้น

ความรู้ด้าน precision medicine ทำให้เราทราบว่ามียีนหลายตัวที่ควบคุมการทำงานของยา warfarin แต่ตัวที่สำคัญและมีตรวจในประเทศคือ VKORC1 และ CYP2c9 gene polymorphisms

VKORC1 จะทำให้ร่างกายไวต่อ warfarin มากขึ้น โอกาสที่ยาจะเกินระดับรักษาและเลือดออกมากขึ้น (กลไกการทำงานของ vitamin K epoxide reductase และ target enzyme ของ warfarin ที่จะส่งผลเวลามีการกลายพันธุ์ของ VKORC1 ใครสนใจไปหาอ่านได้จากตำราเภสัชวิทยาทั่วไป)
การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยคือ -1639G>A หรือ type A และพบมากในคนเอเชีย มีการศึกษาในประเทศไทยลงตีพิมพ์ใน จพสท. ว่าความถี่ประมาณ 65% ของประชากร
ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ยีนนี้ มีโอกาสที่ยาจะออกฤทธิ์เกิน เพิ่มโอกาสที่ INR เกิน 4 หรือระดับยาไม่อยู่ในห้วงการรักษา คำแนะนำคือหากมีการกลายพันธุ์ควรลดขนาดยาตั้งแต่เริ่มให้ยา

CYP2c9 เป็นเอนไซม์ที่สำคัญในการเปลี่ยนสภาพยา warfarin หากมีการกลายพันธุ์บางชนิดจะทำให้การออกฤทธิ์ของ warfarin มากขึ้น ต้องลดขนาดยาตั้งต้น ค่อย ๆ ปรับยาและใช้เวลานานกว่าจะได้เป้าหมาย (กลไกเรื่อง กว่า 60 polymorph *1,*2,*3 และการจัดการ s-enantiomer of warfarin sodium ไปศึกษาได้จากตำราเภสัชวิทยามาตรฐานทั่วไปครับ)
ลักษณะทางพันธุกรรมของยีนที่ควบคุมเอนไซม์นี้ที่พบมากในไทยคือ CYPc29*1/*1 ที่ไม่ต้องปรับยา ส่วนที่เป็น *2 หรือ *3 ซึ่งต้องปรับลดขนาดยาเริ่มต้น หากเป็น *2 ลดลง 40% แต่ถ้าเป็น *3 ควรลดลง 75* แต่ความผันแปรของยีนลักษณะนี้พบน้อยในเอเชียและในไทย ส่วนมากพบในแอฟริกัน หรือคนที่มีเชื้อสายแอฟริกัน หรือแอฟริกัน/อเมริกัน ไม่ใช่แอฟ ทักษอร
ยิ่งถ้าไปคิดรวมกับ VKORC1 จะต้องมีการปรับยาที่ซับซ้อนขึ้น

มีการศึกษาออกมาเพื่อดูว่าเจ้าทฤษฎีที่ว่าเนี่ย มันจริงหรือไม่ รายชื่อการศึกษามีดังนี้ CoumaGen I, CoumaGen II, EU-PACT, COAG, GIFT (การศึกษา GIFT แนะนำให้อ่าน) ผลโดยสรุปคือ หากใช้การปรับและเริ่มยา warfarin โดยอ้างอิงข้อมูลทางเภสัชพันธุศาสตร์เทียบกับการปรับโดยปรกติ จะพบว่ากลุ่มที่ใช้ข้อมูลทางเภสัชพันธุศาสตร์

..บริหารยาได้ระยะเวลาที่ INR ได้เป้าหมายได้ดีกว่า (time in therapeutic range)
..โอกาสที่ INR เกิน 4 จะน้อยกว่า (เชื่อว่าหาก INR เกิน 4 จะเพิ่มโอกาสเลือดออก)
..เมื่อติดตามและปรับยาโอกาสที่ค่า INR เกินที่ต้องการน้อยกว่า

แต่การเกิดเลือดออกหรือการเกิดลิ่มเลือดหลังเริ่มยาไม่ได้ต่างกับการปรับโดยใช้ข้อมูลทางคลินิกมากนัก

แล้วส่งผลอย่างไรในทางปฏิบัติ

องค์การอาหารและยาสหรัฐ ไม่แนะนำการให้ยา warfarin ในขนาดสูง ๆ ตอนเริ่มต้นสำหรับทุกคน แต่แนะนำให้เริ่มยาโดนใช้ขนาดที่ศึกษาจากเภสัชพันธุศาสตร์ (FDA recommedation 2017) แต่ก็ไม่ได้บังคับว่าต้องทำทุกคน เพราะการศึกษาผลทางคลินิกขนาดใหญ่ยังไม่แสดงให้เห็นความแตกต่างมากนัก และควรใช้ประกอบกับการประเมินทางเศรษฐศาสตร์สาธารณสุขของแต่ละประเทศ
การศึกษาในไทยลงใน วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตร์บริการโลหิตฉบับเดือน เมษายน-มิถุนายน 2553 ศึกษายีน VKORC1 ในคนที่ได้รับยา WARFARIN และค่า INR มากกว่า 4 ก็พบว่าความถี่ยีน VKORC1 ไม่ต่างจากประชากรปกติ ยังสรุปไม่ได้ชัดเจนว่าจะมีผลต่อ INR ที่เกินกว่าปกติมากนัก แสดงว่าการตรวจอาจยังไม่ได้มีผลมากนัก

ถ้าทราบยีนจะสามารถเริ่มยาได้แม่นยำ โอกาสยาจะเกินระดับจะลดลง โอกาสเลือดออกน้อยลง แต่ประสิทธิภาพยังคงขึ้นกับอีกหลายปัจจัยและการปรับยาของแต่ละคนด้วย

สำหรับการเริ่มยาที่ทราบผลการตรวจยีนจะใช้ตาม Clinical Pharmacogenetic Implementation Consortium (CPIC) 2017 เป็นตารางเทียบค่าเริ่มต้นยา warfarin ที่อ่านง่ายดูง่ายครับ ทำลิ้งก์มาให้ด้านล่างแล้ว

ที่มา
1.J Med Assoc Thai. 2015. Jun; 98(6) :549-54
2.J Med Assoc Thai. 2009. Dec;92(12) :1597-601
3.วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตร์บริการโลหิต. Vol 20 No2 : April-June 2010
4.GIFT trial. JAMA. 2017; 318(12) : 1115-24
5.Cleveland Clinic Journal of Medicin. 2013 August; 80(8) :483-86
6..Pharmacogemonics. 2014 Apr; 15(6):719-22
7.https://cpicpgx.org/…/guideline-for-warfarin-and-cyp2c9-an…/