Heparin-Induced Thrombocytopenia (HIT)ภาวะเกล็ดเลือดต่ำจากยากันเลือดแข็งเฮปาริน

ขอรีวิวสรุปวิชาการสักเล็กน้อย ภาวะนี้ไม่ค่อยพบ แต่ถ้าพบก็ยุ่งยากได้ Heparin-Induced Thrombocytopenia (HIT)ภาวะเกล็ดเลือดต่ำจากยากันเลือดแข็งเฮปาริน

ยาเฮปาริน เป็นยาที่เราใช้กันมาร้อยปีแล้ว ใช้ในการทำให้เลือดไม่เกิดปฏิกิริยาจับตัวแข็งต่อเนื่อง ..ควรงดใช้คำว่า "แข็งตัว"..ใช้ในการรักษาหลายโรคที่เลือดจับตัวแข็งผิดปกติ เช่น หลอดเลือดแดงอุดตัน หลอดเลือดดำอุดตัน หรือใช้ในการทำการรักษาเช่นการฟอกเลือดด้วยเครื่องไตเทียม การผ่าตัดหัวใจ การใส่สายสวนต่างๆ
ข้อดีคือราคาไม่แพง มีทุกที่ ออกฤทธิ์เร็ว ควบคุมได้ง่ายหมดฤทธิ์เร็ว มียาต้านฤทธิ์ แต่ว่าต้องให้แบบเคร่งครัด ห้ามผิด และต้องเจาะเลือดบ่อยๆ จึงได้มีการพัฒนายาใหม่ๆออกมา การใช้เฮปารินก็ดูจะลดลง
มีผลข้างเคียงอีกอันที่พบไม่บ่อยจึงนึกถึงน้อย แต่ว่ามีความสำคัญเพราะอันตรายถึงชีวิตได้ คือ HIT หากละเลย

☝ เกิดขึ้นได้อย่างไร .. มีกลไกสองอย่าง
1. อย่างแรกตัวยาเฮปารินเองไปกระตุ้นเกล็ดเลือดและการจับตัวของเกล็ดเลือด
2. อย่างที่สองเกิดจากเฮปารินไปจับกับ platelet factor 4 เกิดเป็น PF4-heparin complex แล้วไอ้เจ้านี่แหละไปกระตุ้นการสร้างภูมิคุ้มกัน anti PF4-heparin complex antibogy ..ชื่อยาวมาก ขอเรียก HIT antibody ที่จับกับ PF4-heparin complex ... มันจะไปกระตุ้นให้เกล็ดเลือดทำงานและเกิดการสร้างลิ่มเลือด ผ่านทาง Fc gamma RIIA

ประเด็นแรก เกิดเองหายเอง ไม่รุนแรง เอาเฮปารินออกเดี๋ยวก็หาย ความสำคัญมันอยู่ที่ประเด็นที่สองต่างหาก เพราะถึงแม้ถอดเฮปารินออก เจ้าแอนติบอดีมันยังไม่หมดไป

✌ เกิดทุกคนไหม อย่างนี้ก็ต้องระวังหมดสิ ... ถูกต้อง ปัจจุบันยังไม่ทราบชัดๆว่าอะไรคือสาเหตุ แต่จากการรวบรวมการศึกษาจะพบว่า มีโอกาสเกิดมากในกลุ่มนี้ ผู้ใหญ่มากกว่าเด็ก หญิงมากกว่าชาย ฉีดทางหลอดเลือดเกิดมากกว่าฉีดใต้ผิวหนัง เฮปารินสกัดจากวัวเกิดมากกว่าสกัดจากหมู ให้นานโอกาสเกิดมากขึ้น ให้ปริมาณมากโอกาสเกิดมากขึ้น
สมาคมแพทย์โรคปอดและพยาธิแพทย์อเมริกา แนะนำตรวจติดตามเฉพาะกลุ่มเสี่ยง แต่ในสมาคมแพทย์โลหิตวิทยาอังกฤษแนะนำตรวจทุกราย (ตรวจวัดปริมาณเกล็ดเลือด)
แต่ที่สำคัญคือ ต้องรู้เสมอว่ามีการใช้เฮปารินและถ้าเกิดอาการ หรือเกล็ดเลือดต่ำก็ต้องคิดด้วยว่าเกิดจาก HIT

👌 แล้วจะรู้ได้อย่างไร มีอาการอะไร ผลเลือดอะไร .. สิ่งที่จะพบคือทั้งๆที่ใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด แต่กลับพบลิ่มเลือดมากขึ้นและเกล็ดเลือดต่ำลง โดยทั่วไปจะต่ำระดับ 10,000 - 20,000 เลยนะครับ แต่ว่ามักจะไม่ค่อยมีเลือดออก ลิ่มเลือดที่พบบ่อยคือที่บริเวณที่แทงสายต่างๆ ลิ่มเลือดที่ขา และต้องตรวจสอบสาเหตุอื่นๆที่ทำให้เกล็ดเลือดต่ำและเกิดลิ่มเลือดด้วย จะบอกว่าเป็น HIT ก็ต่อเมื่อมีการใช้ heparin และ ไม่มีสาเหตุอื่นๆที่จะมาอธิบายได้
เกณฑ์ที่ใช้ในการวินิจฉัยอีกอย่างคือ ถอดเฮปารินออกแล้วอาการดีขึ้น หรือใส่กลับแล้วเป็นอีก อาจไม่ค่อยดูสมเหตุสมผลนัก เพราะเราคงไม่เอายาออกแล้วดูว่าดีขึ้นหรือไม่ในอีก สี่ห้าวัน เราคงต้องรักษาไปก่อน แต่อย่าลืมมองย้อนหลังด้วยว่ามันดีขึ้นจริงหรือไม่หลังเอายาออก
ตรงนี้เรามีเกณฑ์ที่เรียกว่า 4Ts score คือ Time ระยะเวลาเข้าได้ Thombocytopenia (เกล็ดเลือดต่ำ) Thrombosis (มีลิ่มเลือด) oTher cause (ไม่มีสาเหตุอื่น) และมีระบบการให้คะแนนตามรูปที่แนบมาให้ครับ คะแนนต่ำ(0-3)โอกาสเป็นน้อยลง คะแนนสูง(6-8) โอกาสเป็นมากขึ้น

เมื่อเราสงสัยและใช้ระบบคะแนนที่มีความไวสูง(แต่ความจำเพาะต่ำ คือ คนเป็นโรคนี้คะแนนขึ้นหมด แต่คนที่คะแนนขึ้นทุกคนไม่จำเป็นต้องเป็นโรคนี้ อาจคะแนนขึ้นจากภาวะอื่น แต่ถ้าโอกาสเกิดโรคต่ำ คะแนนก็ต่ำ ก็แทบจะตัดโรคนี้ได้เลย) แล้งพบว่ามันน่าจะใช่แล้วนะ สิ่งที่เราทำคือส่งผลเลือดยืนยัน *** แล้วรักษาโดยไม่รอ***
ที่นิยมคือตรวจหา anti PF4-heparin antibody หรือที่ผมเรียก HIT antibody ด้วยวิธี immunoassays วิธีอื่นๆก็มีนะครับ หาอ่านได้จากอ้างอิง แต่วิธีที่นิยมและใช้ในการทดลองต่างๆ ในอ้างอิงต่างๆเพื่อยืนยันว่ามีเจ้าแอนติบอดีที่ก่อโรคนี้จริง ใช้การตรวจนี้ครับ

🖖 เอาละสงสัยแล้ว คะแนน 4Ts สูงแล้ว ส่งเลือดไปแล้ว ทำอย่างไรต่อ ... แน่นอนหยุดตัวปัญหา เฮปาริน ทั้ง unfractionated heparin และ low molecular weight heparin เกือบทั้งหมดอาการดีขึ้น เกล็ดเลือดขึ้น แต่ว่าเจ้าแอนติบอดียังอยู่ได้อีกหลายวัน จะยังตรวจพบได้และอาจเกิดปัญหาต่อได้ ก็หยุดอย่างน้อย 2-3 สัปดาห์ ถ้าเลยไปแล้วยังไม่หายก็จัดในกลุ่ม refractory HIT

🖑 เดี๋ยวๆ จะหยุดยาต้านการแข็งตัวของเลือดได้ไง ก็คนไข้มีปัญหาเลือดที่จำเป็นต้องได้เฮปาริน หยุดไปดื้อๆก็แย่สิ ... เราก็ใช้ยาตัวอื่นไงครับ ยาที่มีการศึกษาทดลองมีหลายตัว argatoban, bivalirudin, warfarin, fondaparinux, danaparoid หรือแม้แต่ DOACs
เอาข้อห้ามก่อนนะ ..คือห้ามให้ warfarin ในขณะที่เกล็ดเลือดยังไม่ฟื้น อาการยังไม่ดี ต้องรอไปก่อน

ส่วน ยาอื่นๆที่ที่ใช้และการศึกษาพอสมควร ในแนวทางโรคหัวใจแนะนำให้ใช้ bivalirudin ในการสวนหัวใจ, danaparoid มีการศึกษามากในยุโรป, argatoban ประสิทธิภาพดี แต่ต้องระวังปรับยาให้ดี, fondaparinux ใช้ง่าย ระวังในไตเสื่อม
แต่ว่าหลักฐานการใช้ยากลุ่มต่างๆเหล่านี้ เป็นเพียง retrospective, case series เพราะอุบัติการณ์ไม่มาก และ โรคก็ไม่ได้รุนแรงนัก ที่รุนแรงมีไม่มาก ไม่เพียงพอจะมาทำ clinical trial ได้

🖐☝ เลือกใช้ยาตัวใดก็ได้ตามถนัด ยาไปลดการเกิดลิ่มเลือดนะครับ คือข้อบ่งชี้เดิมในการให้ยาเฮปาริน และลิ่มเลือดจากโรค HIT นั่นเอง ใช้ยาจนกระทั่งอาการดีขึ้น มีรายงานการใช้ยากลุ่ม direct oral anticoagulant กลุ่มใหม่ๆอยู่บ้างขนาดเล็กๆ ผมค้นเจอตัว riveroxaban แต่ในสรุปทบทวนที่อ้างอิงมา ก็กล่าวว่า apixaban หรือ dabigatran ก็น่าจะใช้ได้เช่นกัน
ในรายที่มีเรื้อรัง มีรายงานการใช้ plasmapheresis และ IVIG ก็ได้ผลดี ทั้งอาการดีขึ้นและ HIT antibody หายไป ส่วนมากก็เป็นรายที่ต้องใช้มากหรือต้องผ่าตัด ต้องใช้เฮปารินใหม่ แต่ว่าจำนวนคนที่ได้ไม่มาก ซีรีส์ละ หนึ่งถึงสี่คน
กลไกการเกิดแบบนี้ ไม่ใช้สเตียรอยด์นะครับ

การใช้ยา warfarin ต้องรอให้อาการดีขึ้น เกล็ดเลือดขึ้นก่อนนะครับ แต่ก็ต้องระมัดระวังอยู่ดี แม้ warfarin จะไปยับยั้ง carboxylation ของแฟกเตอร์ 2,7,9,10 แต่ก็ไปทำให้ protein C และ protein S ส่วนประกอบสำคัญของการสร้างสมดุลไม่ให้เลือดแข็งมากเกินไปมันบกพร่องไปด้วย ก็มีโอกาสเกิดลิ่มเลือดมากขึ้นได้หากอาการของ HIT ยังไม่ดีขึ้น

🖐✌ กลับมาใช้ heparin อีกได้ไหม.. มีรายงานการเก็บตัวอย่างผู้ที่มีประวัติเป็น HIT แล้วจำเป็นต้องมาให้ยาเฮปารินอีก ส่วนมากก็เป็นผู้ป่วยที่ต้องผ่าตัดหัวใจ ก็พบว่าแม้จะยังตรวจพบ HIT antibody อุบัติการณ์การเกิดซ้ำก็ไม่มากนัก เรียกว่าน้อยจะดีกว่า มีการใช้ plasmapherersis ก่อนผ่าตัด ก็ช่วยลดอุบัติการณ์เกิดซ้ำและอันตรายได้ดีครับ ...
การจะกลับมาใช้อีก คงต้องระวังนะครับ และต้องมีความสามารถในการตรวจหา HIT antibody ด้วย จึงจะสามารถใส่กลับได้อย่างปลอดภัย หรือถ้าจะใส่กลับเนื่องจากจำเป็นก็ต้องมีการติดตามที่ดีครับ
...

🖐👌 เริ่มมีการศึกษาในแง่พันธุกรรมและ precision medicine มากขึ้นว่าใคร หรือยีนใดทำให้เกิดหรือทำให้เสื่ยง แต่ก็ยังไม่ได้คำตอบชัดๆคงต้องรอผลต่อไป ซึ่งน่าจะนานและไม่ง่ายนักเพราะอุบัติการณ์การเกิดไม่สูงนัก
การใช้ข้อมูลทางคลินิก ความเสี่ยง การใช้เฮปาริน การติดตามผลเกล็ดเลือด การเกิดลิ่มเลือด ยังมีประโยชน์มากสงสัยมากก็หยุดยาและให้การรักษาถ้าดีขึ้นก็น่าจะตอบโจทย์ได้ในสถานการณ์บ้านเรา ไทยแลนด์ 4.0

นานๆได้รีวิววิชาการแบบนี้สักที อาจจะยากระดับนึงครับ เหมาะกับเจ้าหน้าที่บุคลากร หรือถ้าใครอ่านตามบ่อยๆก็จะพบว่าไม่ยากเกินไป (แล้วทำไมเพิ่งมาบอกบรรทัดสุดท้าย !!!)

ที่มา
P.Dhekal Clin Appl Thrombostat 2015, oct;21(7)
Theodore E. Blood, Jan 2014
Growthani M. Blood, April 2017
Ahmed I. Post Grad J. 2007 Sep; 83 (939)
Massimo F. Thrombosis, Oct 2005
Robinson SA. Semin Hematolol 1999, Jan ;36
Jaben EA. J Clin Apher. 2011; 226(4)
Mehmed E.T. Cardiovac Surg Int. 2016 ;3(1)