อีกหนึ่งความเข้าใจเรื่องพันธุกรรมและการออกฤทธิ์ของยา : warfarin
ยา warfarin อดีตยาเบื่อหนูที่พัฒนามาเป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดในปัจจุบัน ยาได้สร้างคุนูปการมากมายทางการแพทย์ พร้อมกับความยุ่งยากลำบากในการปรับยาและเสี่ยงต่ออันตรายคือเลือดออก หลายท่านเคยใช้ยานี้หรือมีญาติต้องใช้จะทราบดัว่าต้องไปตรวจค่าแข็งตัวของเลือด INR บ่อย ๆ ที่ว่าบ่อย ๆ ตามแนวทางการรักษาคือทุกสามถึงสี่สัปดาห์ แต่ในชีวิตจริงบางทีทุกสามถึงสี่เดือน
ยา warfarin กำลังถูกท้าทายด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือดอีกกลุ่มที่ออกฤทธิ์ตรงจุดกว่า ทรงประสิทธิภาพ เลือดออกน้อยกว่า ใช้เวลาปรับยาและรอให้หมดฤทธิ์ไม่นาน ที่สำคัญไม่ต้องตรวจติดตาม INR เรียกยากลุ่มใหม่นี้ว่า NOACs (non vitamin K oral anticoagulants)
เนื่องจากยาราคาแพงมาก และหากเราสามารถใช้ยาเดิมคือ warfarin ให้ถึงประสิทธิภาพสูงสุดอาจจะปิดจุดบอดของยาได้ จึวมีการพัฒนาคลินิกยา warfarin ทั่วประเทศ เป็นเครือข่ายการปรับยาที่ดี ทำให้มีการปรับยาและปรึกษาเร็วขึ้น มีการตรวจหาค่า INR ที่ง่ายมากขึ้น และเริ่มมีการใช้พันธุศาสตร์กับวิชาเภสัชพันธุศาสตร์มาช่วยพัฒนาการใช้ยา warfarin ให้ทรงประสิทธิภาพมากขึ้น
เนื่องจากยาราคาแพงมาก และหากเราสามารถใช้ยาเดิมคือ warfarin ให้ถึงประสิทธิภาพสูงสุดอาจจะปิดจุดบอดของยาได้ จึวมีการพัฒนาคลินิกยา warfarin ทั่วประเทศ เป็นเครือข่ายการปรับยาที่ดี ทำให้มีการปรับยาและปรึกษาเร็วขึ้น มีการตรวจหาค่า INR ที่ง่ายมากขึ้น และเริ่มมีการใช้พันธุศาสตร์กับวิชาเภสัชพันธุศาสตร์มาช่วยพัฒนาการใช้ยา warfarin ให้ทรงประสิทธิภาพมากขึ้น
ความรู้ด้าน precision medicine ทำให้เราทราบว่ามียีนหลายตัวที่ควบคุมการทำงานของยา warfarin แต่ตัวที่สำคัญและมีตรวจในประเทศคือ VKORC1 และ CYP2c9 gene polymorphisms
VKORC1 จะทำให้ร่างกายไวต่อ warfarin มากขึ้น โอกาสที่ยาจะเกินระดับรักษาและเลือดออกมากขึ้น (กลไกการทำงานของ vitamin K epoxide reductase และ target enzyme ของ warfarin ที่จะส่งผลเวลามีการกลายพันธุ์ของ VKORC1 ใครสนใจไปหาอ่านได้จากตำราเภสัชวิทยาทั่วไป)
การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยคือ -1639G>A หรือ type A และพบมากในคนเอเชีย มีการศึกษาในประเทศไทยลงตีพิมพ์ใน จพสท. ว่าความถี่ประมาณ 65% ของประชากร
ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ยีนนี้ มีโอกาสที่ยาจะออกฤทธิ์เกิน เพิ่มโอกาสที่ INR เกิน 4 หรือระดับยาไม่อยู่ในห้วงการรักษา คำแนะนำคือหากมีการกลายพันธุ์ควรลดขนาดยาตั้งแต่เริ่มให้ยา
การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยคือ -1639G>A หรือ type A และพบมากในคนเอเชีย มีการศึกษาในประเทศไทยลงตีพิมพ์ใน จพสท. ว่าความถี่ประมาณ 65% ของประชากร
ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ยีนนี้ มีโอกาสที่ยาจะออกฤทธิ์เกิน เพิ่มโอกาสที่ INR เกิน 4 หรือระดับยาไม่อยู่ในห้วงการรักษา คำแนะนำคือหากมีการกลายพันธุ์ควรลดขนาดยาตั้งแต่เริ่มให้ยา
CYP2c9 เป็นเอนไซม์ที่สำคัญในการเปลี่ยนสภาพยา warfarin หากมีการกลายพันธุ์บางชนิดจะทำให้การออกฤทธิ์ของ warfarin มากขึ้น ต้องลดขนาดยาตั้งต้น ค่อย ๆ ปรับยาและใช้เวลานานกว่าจะได้เป้าหมาย (กลไกเรื่อง กว่า 60 polymorph *1,*2,*3 และการจัดการ s-enantiomer of warfarin sodium ไปศึกษาได้จากตำราเภสัชวิทยามาตรฐานทั่วไปครับ)
ลักษณะทางพันธุกรรมของยีนที่ควบคุมเอนไซม์นี้ที่พบมากในไทยคือ CYPc29*1/*1 ที่ไม่ต้องปรับยา ส่วนที่เป็น *2 หรือ *3 ซึ่งต้องปรับลดขนาดยาเริ่มต้น หากเป็น *2 ลดลง 40% แต่ถ้าเป็น *3 ควรลดลง 75* แต่ความผันแปรของยีนลักษณะนี้พบน้อยในเอเชียและในไทย ส่วนมากพบในแอฟริกัน หรือคนที่มีเชื้อสายแอฟริกัน หรือแอฟริกัน/อเมริกัน ไม่ใช่แอฟ ทักษอร
ยิ่งถ้าไปคิดรวมกับ VKORC1 จะต้องมีการปรับยาที่ซับซ้อนขึ้น
ลักษณะทางพันธุกรรมของยีนที่ควบคุมเอนไซม์นี้ที่พบมากในไทยคือ CYPc29*1/*1 ที่ไม่ต้องปรับยา ส่วนที่เป็น *2 หรือ *3 ซึ่งต้องปรับลดขนาดยาเริ่มต้น หากเป็น *2 ลดลง 40% แต่ถ้าเป็น *3 ควรลดลง 75* แต่ความผันแปรของยีนลักษณะนี้พบน้อยในเอเชียและในไทย ส่วนมากพบในแอฟริกัน หรือคนที่มีเชื้อสายแอฟริกัน หรือแอฟริกัน/อเมริกัน ไม่ใช่แอฟ ทักษอร
ยิ่งถ้าไปคิดรวมกับ VKORC1 จะต้องมีการปรับยาที่ซับซ้อนขึ้น
มีการศึกษาออกมาเพื่อดูว่าเจ้าทฤษฎีที่ว่าเนี่ย มันจริงหรือไม่ รายชื่อการศึกษามีดังนี้ CoumaGen I, CoumaGen II, EU-PACT, COAG, GIFT (การศึกษา GIFT แนะนำให้อ่าน) ผลโดยสรุปคือ หากใช้การปรับและเริ่มยา warfarin โดยอ้างอิงข้อมูลทางเภสัชพันธุศาสตร์เทียบกับการปรับโดยปรกติ จะพบว่ากลุ่มที่ใช้ข้อมูลทางเภสัชพันธุศาสตร์
..บริหารยาได้ระยะเวลาที่ INR ได้เป้าหมายได้ดีกว่า (time in therapeutic range)
..โอกาสที่ INR เกิน 4 จะน้อยกว่า (เชื่อว่าหาก INR เกิน 4 จะเพิ่มโอกาสเลือดออก)
..เมื่อติดตามและปรับยาโอกาสที่ค่า INR เกินที่ต้องการน้อยกว่า
..โอกาสที่ INR เกิน 4 จะน้อยกว่า (เชื่อว่าหาก INR เกิน 4 จะเพิ่มโอกาสเลือดออก)
..เมื่อติดตามและปรับยาโอกาสที่ค่า INR เกินที่ต้องการน้อยกว่า
แต่การเกิดเลือดออกหรือการเกิดลิ่มเลือดหลังเริ่มยาไม่ได้ต่างกับการปรับโดยใช้ข้อมูลทางคลินิกมากนัก
แล้วส่งผลอย่างไรในทางปฏิบัติ
องค์การอาหารและยาสหรัฐ ไม่แนะนำการให้ยา warfarin ในขนาดสูง ๆ ตอนเริ่มต้นสำหรับทุกคน แต่แนะนำให้เริ่มยาโดนใช้ขนาดที่ศึกษาจากเภสัชพันธุศาสตร์ (FDA recommedation 2017) แต่ก็ไม่ได้บังคับว่าต้องทำทุกคน เพราะการศึกษาผลทางคลินิกขนาดใหญ่ยังไม่แสดงให้เห็นความแตกต่างมากนัก และควรใช้ประกอบกับการประเมินทางเศรษฐศาสตร์สาธารณสุขของแต่ละประเทศ
การศึกษาในไทยลงใน วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตร์บริการโลหิตฉบับเดือน เมษายน-มิถุนายน 2553 ศึกษายีน VKORC1 ในคนที่ได้รับยา WARFARIN และค่า INR มากกว่า 4 ก็พบว่าความถี่ยีน VKORC1 ไม่ต่างจากประชากรปกติ ยังสรุปไม่ได้ชัดเจนว่าจะมีผลต่อ INR ที่เกินกว่าปกติมากนัก แสดงว่าการตรวจอาจยังไม่ได้มีผลมากนัก
การศึกษาในไทยลงใน วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตร์บริการโลหิตฉบับเดือน เมษายน-มิถุนายน 2553 ศึกษายีน VKORC1 ในคนที่ได้รับยา WARFARIN และค่า INR มากกว่า 4 ก็พบว่าความถี่ยีน VKORC1 ไม่ต่างจากประชากรปกติ ยังสรุปไม่ได้ชัดเจนว่าจะมีผลต่อ INR ที่เกินกว่าปกติมากนัก แสดงว่าการตรวจอาจยังไม่ได้มีผลมากนัก
ถ้าทราบยีนจะสามารถเริ่มยาได้แม่นยำ โอกาสยาจะเกินระดับจะลดลง โอกาสเลือดออกน้อยลง แต่ประสิทธิภาพยังคงขึ้นกับอีกหลายปัจจัยและการปรับยาของแต่ละคนด้วย
สำหรับการเริ่มยาที่ทราบผลการตรวจยีนจะใช้ตาม Clinical Pharmacogenetic Implementation Consortium (CPIC) 2017 เป็นตารางเทียบค่าเริ่มต้นยา warfarin ที่อ่านง่ายดูง่ายครับ ทำลิ้งก์มาให้ด้านล่างแล้ว
ที่มา
1.J Med Assoc Thai. 2015. Jun; 98(6) :549-54
2.J Med Assoc Thai. 2009. Dec;92(12) :1597-601
3.วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตร์บริการโลหิต. Vol 20 No2 : April-June 2010
4.GIFT trial. JAMA. 2017; 318(12) : 1115-24
5.Cleveland Clinic Journal of Medicin. 2013 August; 80(8) :483-86
6..Pharmacogemonics. 2014 Apr; 15(6):719-22
7.https://cpicpgx.org/…/guideline-for-warfarin-and-cyp2c9-an…/
1.J Med Assoc Thai. 2015. Jun; 98(6) :549-54
2.J Med Assoc Thai. 2009. Dec;92(12) :1597-601
3.วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตร์บริการโลหิต. Vol 20 No2 : April-June 2010
4.GIFT trial. JAMA. 2017; 318(12) : 1115-24
5.Cleveland Clinic Journal of Medicin. 2013 August; 80(8) :483-86
6..Pharmacogemonics. 2014 Apr; 15(6):719-22
7.https://cpicpgx.org/…/guideline-for-warfarin-and-cyp2c9-an…/
ไม่มีความคิดเห็น:
แสดงความคิดเห็น