journal club จากงานประชุม ASBMR American Society for Bone and Mineral Research 2018 ลงพิมพ์ใน New England Journal of Internal Medicine ล่าสุด การใช้ยา zoledronic ในการป้องกันกระดูกหักในผู้ป่วยกระดูกบาง (osteopenia)
แพทย์และนักวิจัยที่นิวซีแลนด์ ได้ทำการศึกษาเพื่อตอบคำถามว่าในหญิงที่กระดูกบางไม่ถึงขั้นกระดูกพรุน การให้ยาจะมีประโยชน์ในการป้องกันกระดูกหักหรือไม่ เดิมทีนั้นการป้องกันกระดูกหักในหญิงที่กระดูกพรุนได้รับการพิสูจน์อย่างชัดเจนด้วยยากลุ่ม Bisphosphonates แต่สำหรับคนที่กระดูกบางคือ T-score มากกว่า -2.5 การให้ยายังมีข้อมูลไม่ชัดเจนมีทั้งได้ผลและไม่ได้ผล หรือคนที่มีความเสี่ยงกระดูกหักในกลุ่มกระดูกบาง (risk score เช่น FRAX) ก็ยังให้ข้อมูลไม่พอ
พวกเขาจึงทำการศึกษาโดยใช้ยา bisphosphonates ตัวหนึ่งคือ zoledronate เป็นยาให้ทางหลอดเลือดปีละหนึ่งครั้ง ประสิทธิภาพในการปกป้องดีและผลข้างเคียงต่ำ นำมาเทียบกับยาหลอกคือ น้ำเกลือ ว่าผลการปกป้องจะเป็นอย่างไร
ถ้าถามว่าทำไมมาเทียบกับยาหลอกได้ คนที่ได้ยาหลอกไม่เสียประโยชน์หรือ ก็คงบอกว่าในกลุ่มกระดูกบางนั้นยังไม่มีข้อสรุปและแนวทางที่ชัดเจนว่าต้องให้ยา bisphosphonate การทำทดลองโดยเทียบยาหลอกจึงไม่ผิดกติกาและสมเหตุสมผล
การศึกษาทำเป็น Randomized Controlled Trials โดยมีระบบการปกปิดที่ดี มีการสุ่มตัวอย่างจากหน่วยสุ่มกลาง การให้ยาถูกปกปิด รูปแบบยาเหมือนกัน คนให้ไม่รู้ คนเลือกสุ่มไม่รู้ คนคำนวณผลก็ไม่รู้
เกณฑ์การเลือกคือ เป็นสุภาพสตรีอายุตั้งแต่ 65 ปี ตรวจวัดมวลกระดูกและคิดค่า T-score ของกระดูกสะโพกอยู่ระหว่าง -2.5 ถึง -1.0 ไม่เคยได้ยา ไม่มีข้อห้ามการให้ยา ค่าการกรองของไต (eGFR) น้อยกว่า 30 ไม่มีโรคหรือการใช้ยาที่มีผลต่อกระดูก ก็สามารถเข้าร่วมการศึกษา (ใช้การเชิญชวน)
ประเด็นอันหนึ่งในการเลือกคนเข้าการศึกษาที่อาจมีปัญหาคือ ถ้าค่า T-score ของสะโพกข้างใดข้างหนึ่งเพียงข้างเดียวน้อยกว่า -2.5 ส่วนอีกข้างเข้าเกณฑ์ หรือหากค่า T-score ของกระดูกสันหลังมากกว่า -3.0 ก็สามารถเข้าสู่การศึกษาได้ ถ้าเกณฑ์อันอื่นเข้าได้และไม่มีเกณฑ์ใด ๆ ที่ขัด
เนื่องจากจะมีการปะปนของผู้ที่มีกระดูกพรุนตามเกณฑ์ T-score เข้ามาสู่การศึกษาส่วนหนึ่ง เป็น contamination ของการศึกษาที่ไม่ตรงตามเกณฑ์ osteopenia จึงต้องระมัดระวังการแปลผลหากผลออกมาเป็นบวก
ผู้ที่เข้าสู่การทดลองทั้งสองกลุ่มจะได้รับการแบ่งด้วยสัดส่วน 1:1 กลุ่มควบคุมได้ยาหลอกน้ำเกลือ ส่วนกลุ่มทดลองได้ยา zoledronate ขนาด 5 มิลลิกรัมหยดเข้าหลอดเลือดทุก 18 เดือน โดยที่ทั้งสองกลุ่มจะได้รับคำแนะนำการกินอาหารให้ได้แคลเซียมอย่างน้อย 1,000 มิลลิกรัมต่อวัน (ไม่ใช้แคลเซียมเม็ด) ทุกคนจะได้รับวิตามินดีจนจบการศึกษา เพื่อให้มั่นใจว่าได้วิตามินดีเพียงพอ คนที่ไม่เคยได้มาก่อนจะมีการให้ในขนาดสูงเป็นเวลาหนึ่งสัปดาห์เพื่อให้วิตามินดีได้ระดับก่อนได้รับยาที่จะทำการศึกษา
หลังจากนั้นก็แบ่งกลุ่มและให้ยาตามกลุ่ม โดยจะติดตามการศึกษาเป็นเวลาทั้งสิ้น 6 ปี
สิ่งที่ผู้วิจัยต้องการวัดผลหลักคือ จำนวนคนที่กระดูกหักในระยะเวลาที่ศึกษา เรียกว่า fragility fracture ทั้งกระดูกสันหลังและกระดูกอื่น ๆ (เว้นกระดูกมือ กระดูกเท้าและกะโหลก) ไม่นับกระดูกหักจากอุบัติเหตุรุนแรง โดยวิเคราะห์แบบ Time to Events analysis เกิดกระดูกหักเมื่อไรก็ออกจากการศึกษาเลย
ส่วนผลรองเช่นระยะเวลาที่หัก การหักที่มีผลต่อคุณภาพชีวิต ความสูง (โดยเฉพาะกระดูกสันหลังหักอาจจะไม่มีอาการใด ๆ มีแค่ความสูงลดลง)
ในตัววารสารไม่ได้กล่าวถึงการทำ prespecified analysis เพื่อเปรียบเทียบกลุ่มที่มี T-score เกิน -2.5 ที่รวบรวมเข้ามา แต่มีการแสดงไว้ในผลการศึกษา
จากการคำนวณปริมาณกลุ่มตัวอย่างเมื่อต้องการความแตกต่างคนที่เกิดกระดูกหักประมาณ 30% ต้องใช้ปริมาณตัวอย่างกลุ่มละ 921 คน โดยตั้งตัวเลขกลุ่มควบคุมที่กระดูกหักไว้ที่ 16% ใช้การวิเคราะห์แบบ intention to treat (เดี่ยวเราจะมาคิด drop out rate กันอีกครั้ง) และสถิติคำนวณก็ใช้ regression analysis ตัดความแปรปรวนเรื่องเวลาโดย Cox Proportional Hazard Model
ก่อนจะไปดูผลการศึกษา เรามาดูกลุ่มคนที่รวบรวมเข้ามาได้กลุ่มละ 1,000 คน พบว่าลักษณะโดยรวมไม่แตกต่างกันเลย อายุเฉลี่ยอยู่ที่ 71 ปี เป็นเชื้อสายยุโรปเกือบทั้งหมด อย่าลืมว่าทำในนิวซีแลนด์ ดัชนีมวลกายประมาณ 26 ถือว่าไม่ผอมมากไปเพราะผอมมากโอกาสกระดูกหักจะเพิ่มขึ้น เคยมีกระดูกหักมาแล้ว 23% .. อ๊ะๆๆ ตรงนี้ไม่ได้แจกแจงว่าเป็นกระดูกหักจากกระดูกพรุนหรือไม่ เพราะถ้าหักจากกระดูกพรุน จะเป็นเกณฑ์การให้ยาเพื่อป้องกันไปเลย ถ้ามีคนที่กระดูกหักจากกระดูกพรุนมาปะปนในกลุมกระดูกบางที่เราสนใจ จะมีการปนเปื้อนของคนที่ "จำเป็น"ต้องได้ยาและเกิดประโยชน์จากยามาอยู่ในกลุ่มศึกษาอยู่แล้ว ทำให้ผลการศึกษาจะเบ้ไปทางได้ประโยชน์ ...
จากการคำนวณความเสี่ยงการเกิดกระดูกหักในช่วง 10 ปี อยู่ที่ 12% พอ ๆ กัน และโอกาสกระดูกสะโพกหักอยู่ที่ 2.3% พอ ๆ กัน เรียกว่าก็ปานกลางพอ ๆ กันทั้งสองกลุ่ม ทั้งสองกลุ่มกินแคลเซียมเฉลี่ยอยู่ที่ 880 มิลลิกรัมต่อวัน ต่ำกว่าที่เขากำหนดทั้งสองกลุ่ม (หรือเราจะต้องให้กินแคลเซียมเม็ดกันจริง ๆ ขนาดในการศึกษายังกินอาหารแคลเซียมไม่ถึงเลย มีชีสมีนมเพียบนะ)
และสามารถติดตามทำตามการศึกษาจนจบการศึกษาได้ถึง 97% ดีมากเลย แสดงว่าไม่ค่อยมีผลข้างเคียงจนต้องออกจากการศึกษานะเนี่ย แบบนี้ intention to treat analysis สามารถบอกได้ดีไม่จำเป็นต้องคิดแยก per protocol analysis อีก
มาดูผลการศึกษากัน ผมขอวิจารณ์ไปพร้อม ๆ กันเลยนะครับ
เป้าวัตถุประสงค์หลักของการศึกษาคือกันการเกิดกระดูกหักได้ต่างกันไหม พบว่ากลุ่มควบคุมมีคนกระดูกหัก 190 ราย และคิดเป็นกระดูกหักทั้งสิ้น 227 จุดหัก (หนึ่งคนอาจหักมากกว่าหนึ่งที่หนึ่งครั้ง) หรือคิดเป็น 19% ของกลุ่มตัวอย่างควบคุม ซึ่งพบมากกว่าอัตราขั้นต่ำที่บอกไว้คืออย่างน้อย 16% แสดงว่าการศึกษานี้ไม่ได้ underpower แต่อย่างใด ส่วนกลุ่มที่ได้รับยานั้นเกิดกระดูกหักน้อยกว่า มีคนกระดูกหัก 122 ราย คิดเป็น 131 จุดหัก หรือเป็นสัดส่วน 12.2%
ความแตกต่างนี้แสดงให้เห็นเป็น hazard ratio 0.65 95% CI (0.5-0.77), p<0.001 กลุ่มที่ได้รับยาป้องกันในกลุ่มกระดูกบางนั้นมีกระดูกหักน้อยกว่ากลุ่มควบคุมอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ น้อยกว่าถึง 35%
หากคิดเป็น number needed to treat จะดูคุ้มค่ามาก ให้ยา 15 รายสามารถป้องกันกระดูกหักได้หนึ่งราย และให้ยา 10 รายสามารถป้องกันกระดูกหักได้หนึ่งครั้ง และไปชำเลืองมองดูผลเสียรุนแรงพบว่าไม่ต่างกันเลยในกลุ่มที่ได้ยาหรือกลุ่มควบคุม
** อย่าลืม confouder และ contamination กล่าวไปตอนต้นด้วย มันจะเกิดประโยชน์สูงกว่าปรกติเพราะมีคนที่กระดูกพรุนและจำต้องได้ยาปะปนมาด้วย **
คำอธิบายต่อมาคือวัตถุประสงค์รองและการทำ prespecified analysis คิดเทียบคนที่เคยกระดูกหักมาแล้วและคนที่ไม่เคยหักมาก่อนก็ไม่ได้ต่างกัน หรือเปรียบเทียบแยกกลุ่มที่ T-score มากกว่าและน้อยกว่า -2.5 ก็ไม่ได้แตกต่างกัน หรือเปรียบเทียบกลุ่มที่เสี่ยงกระดูกหักสูงและเสี่ยงกระดูกหักต่ำ (ใช้ scoring system) ผลก็ไม่ได้ต่างจากผลการศึกษาหลักเลย นั่นคือกลุ่มได้ยาจะลดลงมากกว่าถึง 30%
การหักที่มีอาการ และการตรวจสารที่บ่งชี้อัตราการ turnover rate ของกระดูกพบว่าไปทางเดียวกันกับผลการศึกษาหลักตือในกลุ่มได้ยาจะลดลงได้มากกว่าเช่นกัน ขนาดของการลดลงก็ 30-40% เท่า ๆ กัน
และอย่าลืมว่าแคลเซียมของทั้งสองการศึกษาไม่ถึง 1,000 มิลลิกรัมต่อวัน แสดงผลว่าการใช้ยา zoledronate มีผลมากกว่าอาหารในการป้องกันกระดูกหักในผู้ป่วยกระดูกบาง
สรุปจากการศึกษานี้เราเริ่มเห็นประโยชน์จากการใช้ยา zoledronate ในการป้องกันกระดูกหักในผู้ป่วยกระดูกบาง ซึ่งคำตอบเดิมนั้นคลุมเครือมาตลอด ดูจะได้คำตอบบางส่วนและการศึกษานี้เป็น RCTs เสียด้วย จุดบอดจุดด้อยบางอย่างคงต้องทำการศึกษาเพิ่มเติมและรวบรวมการศึกษาเพิ่มเติมที่ reproducible จากการศึกษานี้ (ซึ่งสามารถทำตามในหลาย ๆ กลุ่มชาติพันธุ์และเงื่อนไขต่าง ๆ เพราะแนวทางและข้อมูลการรักษาเดิมมันยังไม่แจ่มชัดนั่นเอง)
ใครมีข้อคิดเห็นอย่างใด เห็นด้วยหรือเห็นต่าง เอามาถกกันครับ สนุกดี
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1808082
ไม่มีความคิดเห็น:
แสดงความคิดเห็น