สวัสดีเช้าวันอาทิตย์ครับ ถึงเวลาไปชงกาแฟหอม ๆ กับครัวซองต์อุ่น ๆ แล้วนั่งอ่านเรื่องสนุก ยาว ๆ กันหน่อยครับ
คุณรู้จักโรคอะมิลอยโดสิสไหมครับ (amyloidosis) โรคนี้เราไม่ค่อยพบในคนไทย แต่พบบ้างในประเทศแถบตะวันตก โรคนี้เกิดจากการมีโปรตีนที่ผิดปกติในร่างกาย โปรตีนนี้สร้างออกมาไม่ดี ใช้ก็ไม่ได้ ทำลายก็ไม่ออก เลยกลายเป็นของสะสมไม่พึงประสงค์ของร่างกาย ไปสะสมตามอวัยวะต่าง ๆ ทำให้อวัยวะต่าง ๆ เกิดสูญเสียหน้าที่ไป
โปรตีนที่มาสะสมตามส่วนต่าง ๆ ของร่างกายนี้มีหลายชนิด แต่ละชนิดก็จะบ่งบอกที่มาว่าเกิดมาจากเซลล์ใด และบอกไปถึงการรักษาว่าควรทำอย่างไร แต่..เอ..เรารู้ได้ถึงขนาดว่าเห็นโปรตีนแล้วรู้เลยหรือว่าสร้างมาจากที่ใดแบบไหน ก็ต้องขอย้อนความกันสักนิด
การสร้างโปรตีนในร่างกายนั้น เซลล์จะเริ่มต้นการสร้างโดยส่งชุดคำสั่งที่เรียกว่า messenger RNA (mRNA) คำสั่งนี้ถูกบรรจุไว้ในสายพันธุกรรมดีเอ็นเอที่จะเป็นพิมพ์เขียวส่งคำสั่งออกมาเป็นร้อยเป็นพันรอบ รวมทั้งถ่ายทอดคำสั่งไปสู่ลูกหลานอีกด้วย และเมื่อ mRNA ออกมาจากศูนย์ควบคุมก็จะเริ่มกระบวนการสร้างสายโปรตีนตามคำสั่ง แต่โปรตีนที่สร้างมาได้นั้นเรายังเอาไปใช้ไม่ได้ เพราะต้องผ่านกระบวนการตัดแต่ง พับซ้อน โมดิฟาย ให้ตรงตามเป้าหมายคำสั่งเสียก่อน แล้วจึงส่งโปรตีนออกไปใช้ โปรตีนที่ออกไปใช้งานเช่น ฮอร์โมน อิมูโนโกลบูลิน เอนไซม์
โรคอะมิลอยโดสิสชนิดหนึ่ง เกิดจากความผิดปกติของโปรตีนที่ชื่อ transthyretin มันผิดรูปแบบที่ควรจะเป็น ซึ่งหน้าที่จริง ๆ ของมันคือขนส่งฮอร์โมนไทรอยด์ในระบบประสาท และขนส่งเรตินอล คือวิตามินเอ แต่เมื่อตัวโปรตีนมันผิดปกติ มันก็ไม่ทำหน้าที่ กลายเป็นขยะสะสมที่เส้นประสาทเกิดเป็นเส้นประสาททำงานผิดปกติ (polyneuropathy) หรือกล้ามเนื้อหัวใจผิดปกติ (cardiomyopathy) transthyretin ที่ยังปรกติก็ยังมีครับและพอใข้งานได้ แต่ไอ้ที่มันผิดปกตินี่แหละที่ไม่ทำงานและกำจัดไม่ออกคือปัญหา
แล้วเราจะแก้ปัญหาอย่างไร โชคดีที่ยุคนี้เรามียาในการรักษานะครับ ในขั้นตอนของการพับซ้อน การปรับแต่งโปรตีน เรามียามาลดความผิดพลาดตรงนี้คือ tasamidis และ difumisol ส่วนขั้นตอนการแปลคำสั่งเพื่อสร้างโปรตีนของ mRNA เรามียามาลดความผิดพลาดนี้เช่นกันคือ inotersen และ patisiran ฟังดูปัญหาก็น่าจะจบนะครับ โรคที่รู้สาเหตุและมีทางรักษา แต่มันก็ไม่จบ
อย่างแรกคือ ยาทั้งคู่ มันไม่ได้ทำงานแต่โปรตีน transthyretin น่ะสิ มันมีบางส่วนข้ามไปทำปฏิกิริยากับส่วนที่ดีอื่น ๆ ก็เกิดเป็นผลแทรกซ้อนเช่น หน่วยไตอักเสบ เกล็ดเลือดต่ำ หรือต้องให้ยาลดอาการแพ้ก่อนใช้ยาพวกนี้ไปตลอด มันก็มีผลแทรกซ้อนเหมือนกัน
อย่างที่สอง ถึงแม้ขั้นตอนการแปลคำสั่ง mRNA ไปสร้างโปรตีนและขั้นตอนการพับซ้อน จะได้รับการแก้ไขไปแล้วก็ดี แต่อย่าลืมว่า คำสั่งที่ผิดปกติมันออกมาจากต้นทางคือ พิมพ์เขียวดีเอ็นเอ ที่ผิดพลาด เราพบยีน (TTR gene) หรือคำสั่งการสร้างที่ผิดพลาดนี้อยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 18 ของมนุษย์ ที่สามารถส่งผ่านความผิดปกติไปยังลูกหลานได้ เราเรียกโรคที่ผิดปกติตรงจุดคำสั่งจุดเดียวและถ่ายทอดไปได้นี้ว่า hATTR (hereditary amyloidosis TTR) ถ้าเราไม่ไปแก้คำสั่งที่ผิดพลาดนี้ ไม่ไปแก้ไขกระดุมเม็ดแรกที่กลัดพลาด มันคงพลาดตลอดไป แล้วเราจะไปแก้ไขคำสั่งนี้ได้หรือ
โชคดีต่อที่สองนะครับ หลังจากที่มนุษย์เราได้รู้จักดีเอ็นเอ จากรางวัลโนเบลของวัตสันและคริกกส์ในปี 1962 มนุษยชาติเราก็ได้ศึกษาชุดคำสั่งในดีเอ็นเอ และแยกยอดความรู้ถึงโรคที่มีความผิดปกติของยีนมามากมาย เช่นโรคเลือดออกง่ายฮีโมฟิเลีย ที่เรารู้ว่าถ่ายทอดผ่านโครโมโซมเพศ ทำให้เกิดตำนาน the royal disease ของราชวงศ์โรมันอันศักดิ์สิทธิ์และราชวงศ์ฮับสบูกส์ ในยุโรปสมัยวิคตอเรียเพราะเกิดการแต่งงานกันเองในราชวงศ์
ในยุคนี้เรารู้ว่าเกิดจากยีนหน่วยใด บนโครโมโซมใด เพราะเรามีการศึกษาระดับอภิมหาโครงการยิ่งใหญ่อลังการคือ the Human Genome Project ที่เหล่าอเวนเจอร์นักวิทยาศาสตร์ได้ไขรหัสพันธุกรรมและดีเอ็นเอทั้งหลายของมนุษย์เรียบร้อย สำเร็จแล้วในปี 2003 หลังจากนั้นเราได้รู้จักและทดลองกับสายรหัสคำสั่งยีนนี้ได้มากมาย หนึ่งในความสำเร็จที่น่าภูมิใจ คือ การรักษาโรคฮีโมฟีเลียชนิดบี โดยการใช้พันธุกรรมบำบัดนี้จากนักวิจัยและหมอไทยคือ อาจารย์ สุรเดช หงส์อิง จากรพ.รามาธิบดี
เอาล่ะ กลับมาที่ hATTR กันครับ แล้วเราจะไปลบคำสั่งเก่าที่ทำให้พิมพ์เขียวมันผิดปกติจนเกิด transthyretin amyloidosis นี้ได้ไหม แหมถ้าทำได้นะ มันไปแก้ไขที่ระดับยีน ทำให้โอกาสหายสูง และแทบไม่เกิดอันตรายข้างเคียง เพราะมันไม่ได้ไปยุ่งกับตำแหน่งอื่นเลย เราเรียกการรักษาแบบนี้ว่า precision medicine ครับ คือหาจุดเกิดโรคว่าเกิดจุดใด แล้วยิงการรักษาแบบขีปนาวุธนำวิถีไปแก้ไขจุดนั้นเลย ในอดีตเช่นการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรัง เรามีการใช้ยา imatinib ไปแก้ไขระดับโครโมโซมเลย และโครโมโซมที่ผิดปกติก็ได้รับการแก้ไขเสียด้วย โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังจึงแทบจะหายขาด
แต่สำหรับ hATTR เราจะลึกไปกว่านั้น เราจะไปตัดต่อที่ดีเอ็นเอเลยครับ ด้วยเทคโนโลยีตัดต่อยีนล่าสุด CISPR-Cas9
Jennifer Doudna and Emmanuelle Charpentier สองสาวนักวิทยาศาสตร์ได้รับรางวัลโนเบลสาขาเคมี ในปี 2020 จากผลงานสร้างกรรไกรและเทปกาว เพื่อไปตัดต่อเอายีนเป้าหมายออกจากดีเอ็นเอของเรา แล้วใส่ส่วนซ่อมแซมเข้าไป ทำให้ดีเอ็นเอที่ถูกตัดต่อไม่ย้อนกลับไปผิดปกติเหมือนเดิม และซ่อมแซมจนเป็นปรกติได้ด้วย เรียกว่า CRISPR-Cas9
นี่แหละเราจะเอามาใช้กับ hATTR โดยใช้สายดีเอ็นเอจากแบคทีเรียเป็นตัวตัดต่อ ตั้งเป้าที่ TTR gene และเซลล์เป้าหมายคือเซลล์ตับของเรา เพราะการสร้าง TTR เกือบทั้งหมดเกิดที่ตับ คำถามคือเราจะเอาเข้าเซลล์ตับได้อย่างไร
ก่อนอื่นเราสร้างยากรรไกรและเทปจากสายดีเอ็นเอของแบคทีเรีย ให้สามารถไปจับกับตำแหน่ง TTR ที่ผิดปกติบนโครโมโซมคู่ที่ 18 โดยจับคร่อมก่อนและหลังตำแหน่งที่ผิดปกตินั้น แต่ก่อนจะนำมาใช้กับคน เราได้ทำการทดลองในลิงและหนู โดยลิงและหนูจะถูกทำให้เกิด ATTR ขึ้นจากกระบวนการตัดต่อยีนอีกเช่นกัน แล้วใส่ยาในชื่อรหัส NTLA-2001 เข้าไป
ลิงและหนูที่มีความผิดปกติของการสร้าง TTR จากคำสั่งที่ผิดปกติในดีเอ็นเอ เมื่อได้รับยานี้เข้าไปพบว่า ระดับโปรตีนที่ผิดปกตินี้ลดลงอย่างรวดเร็ว !!! ไม่เพียงแต่ลดลงเท่านั้น ยีนที่ผิดปกติ ยีนที่สร้าง ATTR ก็หายไปด้วย !!! นักวิจัยจึงได้ใช้การศึกษาในลิงและหนู มาเป็นตัวเปรียบเทียบขนาดยาและระดับยาในคน ว่าให้ยาเท่านี้จะได้ระดับการรักษาเท่าไร และใช้เซลล์เพาะเลี้ยงเนื้อเยื่อของมนุษย์มาทดสอบก่อนเข้าสู่คนจริง นั่นคือ human hepatocyte เซลล์ตับของมนุษย์ในจานเลี้ยงเชื้อ
ทำไมต้องเป็นตับ และเราจะนำ NTLA เข้าเซลล์ตับได้อย่างไรกัน หน้าที่สำคัญของตับคือ การสร้างโปรตีน ต้องบอกว่าโปรตีนที่เราใช้งานกันนี้เกือบ 80% สร้างที่ตับ ไม่ว่าจะเป็นโปรตีนอัลบูมินที่คอยรักษาสมดุลในเลือด คอยขนส่งยาและสารเคมี หรือโปรตีนโกลบูลินที่ใช้ขนส่งอาหาร สารเคมี หรืออนุพันธุ์ของโปรตีนเช่น ไลโปโปรตีน ที่คอยขนส่งและจัดการไขมันในเลือดเช่น HDL,LDL เราก็สร้างที่ตับ และจากการศึกษาก็พบว่า transthyretin ก็สร้างที่ตับเช่นกัน แม้จะมีการสร้างที่อื่นบ้าง แต่ที่ตับเป็นจุดใหญ่จุดหลัก เกือบ 100% เราจึงต้องส่งยาเข้าเซลล์ตับให้ได้
CRISPR-Cas9 ที่เราสร้างขึ้นจะถูกห่อหุ้มด้วย Lipid NanoParticle (LNP) โมเลกุลไขมันขนาดเล็กจิ๋วที่สามารถแทรกตัวผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้ ท่านอาจจะคุ้นชื่อนี้ เพราะวัคซีน mRNA ทั้งหลายก็ใช้ Lipid NanoParticle เพื่อนำ mRNA ดัดแปลงและติดส่วนที่สร้าง spike protein ของเชื้อ SARS-CoV2 เข้าไปในเซลล์เม็ดเลือดขาว และเราจะติดตัวรับพิเศษที่ผิวของ LNP เพื่อให้เซลล์ตับใช้เจ้านี่ล็อกเกี่ยวเจ้าเซลล์ ตัวรับที่จะมาติดบนผิว LNP คือ apoE และเจ้า apoE นี้จะถูกโปรตีนบนผิวเซลล์ตับชนิดหนึ่งที่ชื่นชอบกัน จับและนำเข้าเซลล์ โปรตีนบนผิวเซลล์ตับนั้นคือ LDL receptor นั่นเอง
ในธรรมชาติก้อนไขมันไลโปโปรตีนในเลือด … ไขมันในเลือดจะขนส่งในรูปไลโปโปรตีนเช่น chylomicron, VLDL, LDL, HDL ไหลเวียนในกระแสเลือด ไลโปโปรตีนเหล่านี้จะมี "tag" ติดป้ายติดตัวว่าจะไปสู่อวัยวะใด และที่อวัยวะปลายทางจะมีตัวรับ (receptor) ไว้คอยมองหาป้ายและรับเข้าเซลล์ เช่น ก้อนไขมันไคโลไมครอนจากลำไส้ จะถูกติดป้ายด้วย apoE จากเซลล์ลำไส้ โดยตัวจ่าย apoE ที่สำคัญคือ HDL เมื่อก้อนไขมันไคโลไมครอนถึงตับ ซึ่งแม้จะถูกแบ่งไขมันไปหลายส่วนแต่ apoE ยังอยู่ จะจับกับ LDL receptor และนำไขมันเข้ามาจัดการในตับต่อไป
เราก็ยืมป้ายและเจ้าหน้าที่ตรวจป้าย มาใช้กับ NTLA-2001 เพื่อให้ยามุ่งไปที่ตับ เข้าไปที่ตับ เข้าไปเซลล์ตับ เข้านิวเคลียสของเซลล์ตับ เข้าไปเกาะกับ DNA ในเซลล์ตับตรงจุด TTR แล้วตัดสายยีนที่ผิดปกติออก ใส่ยีนที่กระตุ้นการซ่อมแซมให้ปกติ ...จบข่าว หลังจากนี้พิมพ์เขียวในดีเอ็นเอถูกแก้ไข แน่นอนว่าโปรตีนนี้จะลดการสร้างลง ทั้งชนิดปรกติและผิดปกติ โรคอะมิลอยโดสิสจะดีขึ้น โปรตีนใหม่ลดลง แต่หน้าที่สำคัญของทรานสไทรีทินก็อาจจะบกพร่องได้นะ อาจจะต้องชดเชยวิตามิน A
การศึกษาเรื่องการใช้ CRISPR-Cas9 ในชื่อรหัส NTLA-2001 ได้ทำการทดลองจริงในคน โดยเป็นการทดลองในเฟส 2 มีอาสาสมัครที่เป็น hATTR จำนวนหกราย โดยมีสามรายเคยได้รับ difumisol มาก่อน แต่ผลการรักษาก็ยังไม่ดี ทุกรายจะได้รับยา NTLA-2001 หยดเข้าทางหลอดเลือดดำ แล้ววัดผลปริมาณโปรตีน transthyretin ที่เปลี่ยนแปลงไป ในขณะเดียวกันก็ทดสอบคู่ขนานไปกับสัตว์ทดลองคือ ลิง ว่าขนาดยาที่เทียบเท่ากับการใช้ในคนนั้น จะอยู่ได้นานเท่าไรที่จะต้องฉีดยาซ้ำ และในขนาดที่รักษานั้นสามารถซ่อมดีเอ็นเอได้เท่าไร
ผลปรากฏว่า หลังจากให้ยาเกิดเหตุการณ์ดังนี้ ที่ 28 วัน
- ในขนาดยา 0.1 มิลลิกรัมต่อน้ำหนักตัวหนึ่งกิโลกรัม ลด TTR ได้ 52%
- ในขนาดยา 0.3 มิลลิกรัมต่อน้ำหนักตัวหนึ่งกิโลกรัม ลด TTR ได้ 87%
และเมื่อเทียบขนาดยาที่เท่ากันในคน พบว่าในสัตว์ทดลองนั้น สามารถซ่อมดีเอ็นเอ จนแทบไม่พบยีน TTR
ผลการศึกษาในลิง เมื่อใช้ขนาดยาที่เทียบเท่าในคนพบว่า สามารถ knock ยีน TTR ได้ถึง 74% โดยกลุ่มที่น็อคยีนได้นั้น ประสิทธิผลยาวนานกว่า 12 เดือนถึง 94% และไม่พบปรากฏการณ์ไปยุ่งกับยีนอื่น และดีเอ็นเอส่วนอื่นเลย (ผลระยะสั้น)
การศึกษานี้ลงตีพิมพ์ในวารสารการแพทย์ที่มีการอ้างอิงสูงที่สุดในโลก (impact factor) คือ New England Journal of Medicine เมื่อ 5 สิงหาคมที่ผ่านมานี่เอง เป็นการศึกษาที่แสดงถึงความก้าวหน้าและท้าทายธรรมชาติอย่างยิ่งของมนุษย์ กับโรคที่เกิดจากความผิดปกติระดับยีนที่แม่นยำมาก และเปลี่ยนจนถึงระดับยีน อนาคตการแก้ไขโรคมะเร็ง โรคหลอดเลือดตีบจากไขมัน โรคฮอร์โมนหลายชนิด รวมไปถึงการแก้และปรับแต่งยีนเพื่อต่อสู้โรคติดเชื้อ ก็อาจอยู่ไม่ไกลเกินเอื้อม
และน่าสนใจว่า การเปลี่ยนธรรมชาติแบบนี้ จะส่งผลอะไรในระยะยาว ฤาจะเป็นแบบที่ ยูริ โนวาล แฮรารี่ ผู้แต่งหนังสือแห่งศตวรรษ "Sapiens" ได้กล่าวไว้ในหนังสือ "Homo Deus" เผ่าพันธุ์มนุษย์แห่งอนาคตว่า "ความตายเป็นเพียงข้อผิดพลาดทางเทคนิค ที่แก้ไขได้"
"ดื่มกาแฟท่ามกลางหมอกยามเช้า
แม้อยู่กลางเขา แต่เราอยู่คนเดียว"
ไม่มีความคิดเห็น:
แสดงความคิดเห็น