จากคำถามที่ถามกันมามาก เรื่องการใช้ยา Febuxostat ว่าให้ระมัดระวังการใช้ในผู้ป่วยที่มีโรคหัวใจและหลอดเลือดอยู่แล้ว ตามประกาศของ US FDA ไม่ได้หมายถึงห้ามใช้ แต่ให้ใช้ด้วยความระมัดระวัง ต้องแจ้งผู้ป่วยและมีการติดตามที่ดีหากจำเป็นต้องได้ยา (บทความนี้จะยากนิดนึงและยาวนะครับ จึงเลือกโพสต์ในวันหยุด)
สำหรับข่าวเดิมที่ลงให้อ่านตามลิ้งก์นี้นะครับ
https://medicine4layman.blogspot.com/2019/02/febuxostat.html
https://medicine4layman.blogspot.com/2019/02/febuxostat.html
เราเริ่มด้วยภาวะกรดยูริกในเลือดสูง ไม่ว่าจะเกิดจากการสร้างมากขึ้นหรือขับออกไม่ได้ ล้วนมีความเสี่ยงให้เกิดโรคข้ออักเสบเก๊าต์ โรคหัวใจและหลอดเลือด โรคไตเสื่อม โรคนิ่ว และมีการศึกษาที่ชัดเจนว่าเมื่อลดกรดยูริกในเลือดลง ความเสี่ยงต่าง ๆ นี้ลดลงเช่นกัน
การลดกรดยูริกมีหลายวิธี ไม่ว่าจะเป็นการเพิ่มสารน้ำ การทำปัสสาวะเป็นด่าง เพิ่มการขับกรดยูริกในปัสสาวะด้วยยา uricosuric เช่น probenecid, benzbromarone, sulfinpyrazone อันนี้ยับยั้งการดูดกลับ, rasburicase หรือยาบางตัวที่อาจมีผลลดกรดยูริกเป็นผลพลอยได้เช่น losartan, atorvastatin
การลดกรดยูริกมีหลายวิธี ไม่ว่าจะเป็นการเพิ่มสารน้ำ การทำปัสสาวะเป็นด่าง เพิ่มการขับกรดยูริกในปัสสาวะด้วยยา uricosuric เช่น probenecid, benzbromarone, sulfinpyrazone อันนี้ยับยั้งการดูดกลับ, rasburicase หรือยาบางตัวที่อาจมีผลลดกรดยูริกเป็นผลพลอยได้เช่น losartan, atorvastatin
แต่วิธีที่ได้รับความนิยมมากที่สุดคือการใช้ยากลุ่ม xantine oxidase inhibitors ที่ใช้มากคือ allopurinol ราคาไม่แพง ประสิทธิภาพดี ต้องปรับยาหากการทำงานของไตไม่ดี และมีผลข้างเคียงอันหนึ่งที่อันตรายมากและพบไม่น้อยคือการแพ้ยารุนแรง ปัจจุบันนี้เราค้นพบว่าสัมพันธ์กับยีนตัวหนึ่งที่ชื่อว่า HLA B*58-01 ในคนไทยมีความถี่ยีนนี้สูงพอควร และหากตรวจพบว่ามีการกลายพันธุ์ไปของยีนนี้ (ตรวจได้ในไทย ราคาไม่แพง) จะเพิ่มโอกาสการแพ้ยาแบบรุนแรงหลายร้อยเท่า
ในผู้ป่วยที่จะเริ่มยาครั้งแรกแนะนำให้มีการตรวจยีนนี้ก่อนทุกครั้ง และถึงแม้โอกาสแพ้น้อย ก็ยังต้องค่อย ๆ เริ่มยาในขนาดต่ำและเฝ้าระวังอยู่ดี
ในผู้ป่วยที่จะเริ่มยาครั้งแรกแนะนำให้มีการตรวจยีนนี้ก่อนทุกครั้ง และถึงแม้โอกาสแพ้น้อย ก็ยังต้องค่อย ๆ เริ่มยาในขนาดต่ำและเฝ้าระวังอยู่ดี
ยา febuxostat ก็เป็นยากลุ่ม xanthine oxidase inhibitor เช่นกันแต่เป็นแบบ non-purine จากการศึกษานั้นสามารถใช้ได้ดีในผู้ป่วยไตเสื่อมซึ่งเป็นข้อจำกัดของการใช้ยา allopurinol และยาตัวนี้มีรายงานการแพ้ยาน้อยกว่า allopurinol มากรวมทั้งไม่ได้สัมพันธ์กับยีนดังกล่าว ประสิทธิภาพในการลดกรดยูริกไม่แตกต่างกันนัก แน่นอนว่าราคาแพงกว่า
หลังจากที่ยาออกวางจำหน่าย เริ่มมีรายงานของการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดเพิ่มขึ้นในกลุ่มผู้ใช้ยา ยังเป็นคำถามว่าเกิดจากยา เกิดจากโรคยูริก หรือเกิดเองตามธรรมชาติ องค์การอาหารและยาสหรัฐได้เป็นตัวตั้งตัวตีในการจัดทำการศึกษาทดลอง (RCTs) เพื่อศึกษาความปลอดภัยของยา febuxostat ในแง่หัวใจและหลอดเลือด ชื่อว่าการศึกษา CARES ตีพิมพ์ในวารสาร NEJM เมื่อมีนาคม 2018 (การศึกษานี้มีการสนับสนุนจากบริษัท Takeda Development Center Americas) ที่ถือเป็นการศึกษาหลักในการออกคำเตือนคำแนะนำเรื่องโรคหัวใจและหลอดเลือดที่ผ่านมา
>>>study 1
การศึกษา CARES เป็นการศึกษาเปรียบเทียบการใช้ยาลดกรดยูริก Allopurinol เทียบกับ Febuxostat โดยไม่มียาหลอกเป็นตัวเปรียบเทียบ เพราะผู้ป่วยเหล่านี้มียูริกสูงและต้องการลดกรดยูริกอยู่แล้ว มีข้อบ่งชี้การใช้ยาอยู่แล้ว
** ผู้ป่วยที่เข้าร่วมการศึกษาทุกคนมีโรคหัวใจและหลอดเลือดทุกคน รวมทั้งเป็นโรคเก๊าต์ด้วย** ได้กลุ่มคนไข้ 6,190 ราย ทุกรายมีการใช้ยาและปรับยาจนได้ขนาดที่ได้ประสิทธิภาพที่ต้องการทั้งคู่ วัตถุประสงค์เพื่อดูผลโรคหัวใจและหลอดเลือดที่จะเกิดขึ้น ติดตามประมาณเกือบสามปี พบว่าวัตถุประสงค์หลักคือผลเสียต่อหัวใจและหลอดเลือด เกิดขึ้นมากกว่าในกลุ่มที่ได้รับ febuxostat แต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ (HR 1.03 95%CI 0.87-1.23)
** ผู้ป่วยที่เข้าร่วมการศึกษาทุกคนมีโรคหัวใจและหลอดเลือดทุกคน รวมทั้งเป็นโรคเก๊าต์ด้วย** ได้กลุ่มคนไข้ 6,190 ราย ทุกรายมีการใช้ยาและปรับยาจนได้ขนาดที่ได้ประสิทธิภาพที่ต้องการทั้งคู่ วัตถุประสงค์เพื่อดูผลโรคหัวใจและหลอดเลือดที่จะเกิดขึ้น ติดตามประมาณเกือบสามปี พบว่าวัตถุประสงค์หลักคือผลเสียต่อหัวใจและหลอดเลือด เกิดขึ้นมากกว่าในกลุ่มที่ได้รับ febuxostat แต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ (HR 1.03 95%CI 0.87-1.23)
แล้วทำไมจึงแนะนำระวังในผู้ป่วยโรคหัวใจล่ะ ในเมื่อผลการศึกษามันไม่มีนัยสำคัญ .. เพราะในผลการศึกษารอง (secondary endpoint) พบว่าอัตราตายโดยรวมสูงกว่าฝั่ง allopurinol อย่างมีนัยสำคัญ อัตราตายจากโรคหัวใจก็สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญ..#จึงเป็นที่มาของคำเตือนไม่ใช่ข้อห้ามใช้#... ในผู้ป่วยที่ป่วยเป็นหัวใจและหลอดเลือดหากมีความจำเป็นต้องลดกรดยูริก ควรเลือก allopurinol ก่อนหากใช้ allopurinol ไม่ได้หรือล้มเหลวจึงพิจารณา febuxostat โดยต้องคุยผลดีผลเสียและเฝ้าระวังผลเสียต่อหัวใจด้วย..
แต่การศึกษานี้มีข้อสังเกตสามประการ ประการแรกคือมีคนที่ยุติการศึกษาก่อนกำหนดมากมายทั้งสองกลุ่ม ประการที่สองคือไม่มียาหลอกเปรียบเทียบจึงไม่ทราบว่าอัตราเสียชีวิตที่มากขึ้นในกลุ่ม febuxostat มันเกิดจากพลังการปกป้องที่ดีของ allopurinol (febuxostat ไม่แย่กว่ายาหลอก) หรือความบกพร่องจาก febuxostat กันแน่ (allopurinol ไม่ดีไปกว่ายาหลอก) และประการสุดท้ายคือผลจากการใช้ยา NSAIDs ที่ใช้มากกว่าในกลุ่ม febuxostat
แต่เนื่องจากเป็นการศึกษาที่ตรงจุด ผลการศึกษาชัด เปรียบเทียบยาสองตัวตรง ๆ จึงสามารถออกมาเป็นคำแนะนำได้ ในขณะที่จุดสังเกตของ CARES ก็มีแนวคิดจะอธิบายเพิ่มจากอีกสองการศึกษายา febuxostat คือการศึกษา FREED และ FEATHER เรามาเข้าใจทั้งสองคร่าว ๆ กัน
แต่เนื่องจากเป็นการศึกษาที่ตรงจุด ผลการศึกษาชัด เปรียบเทียบยาสองตัวตรง ๆ จึงสามารถออกมาเป็นคำแนะนำได้ ในขณะที่จุดสังเกตของ CARES ก็มีแนวคิดจะอธิบายเพิ่มจากอีกสองการศึกษายา febuxostat คือการศึกษา FREED และ FEATHER เรามาเข้าใจทั้งสองคร่าว ๆ กัน
>>>study 2
การศึกษา FREED ประกาศในงานประชุมแพทย์โรคหัวใจยุโรปครั้งที่แล้ว เป็นการศึกษาจากญี่ปุ่น เป็นการศึกษาในผู้สูงวัยที่มีกรดยูริกในเลือดสูงแต่ไม่มีอาการ ไม่มีโรคหัวใจและหลอดเลือด มีแต่ปัจจัยเสี่ยงโรคเท่านั้น ตรงนี้จะเห็นว่ากลุ่มที่เข้ามาศึกษาต่างจากการศึกษา CARES อย่างชัดเจน (อันนั้นอายุประมาณ 55 มีโรคเก๊าต์ มีโรคหัวใจชัดเจน) กลุ่มศึกษามี 1,070 คน คราวนี้ออกจากการศึกษาแค่ 17% (ของ CARES เกือบ 50%)
ในการศึกษานี้เทียบ febuxostat ที่ได้ตั้งแต่แรกและปรับจนได้ระดับยูริกต่ำกว่า 6 ที่มักจะเป็นยาในขนาดปานกลางถึงสูง กับ "กลุ่มควบคุม" ที่ยังไม่มีการให้ยาจนกว่าระดับยูริกจะสูงกว่าเดิมจึงเริ่มยา allopurinol (มีเพียง 27% ที่ได้รับยา allopurinol)
ติดตามดูอัตราตายจากโรคหลอดเลือดสมอง โรคหลอดเลือดหัวใจ อัตราการตายอื่น ๆ และอัตราการเกิดโรคหัวใจ โรคสมองและโรคไต เรียกว่าดูผลอันตรายจากยาตรง ๆ เลย ผลการศึกษาออกมาว่าอันตรายเกิดโรคนั้น ในกลุ่ม febuxostat พบน้อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญ (HR 0.75 95%CI 0.59-0.95) และลดกรดยูริกได้มากกว่าเช่นกัน แต่อย่าลืมว่านี่คือเทียบกับกลุ่มควบคุมนะ มี allopurinol ในกลุ่มควบคุมแค่ 27% ที่เหลือไม่ได้ยา
ในการศึกษานี้เทียบ febuxostat ที่ได้ตั้งแต่แรกและปรับจนได้ระดับยูริกต่ำกว่า 6 ที่มักจะเป็นยาในขนาดปานกลางถึงสูง กับ "กลุ่มควบคุม" ที่ยังไม่มีการให้ยาจนกว่าระดับยูริกจะสูงกว่าเดิมจึงเริ่มยา allopurinol (มีเพียง 27% ที่ได้รับยา allopurinol)
ติดตามดูอัตราตายจากโรคหลอดเลือดสมอง โรคหลอดเลือดหัวใจ อัตราการตายอื่น ๆ และอัตราการเกิดโรคหัวใจ โรคสมองและโรคไต เรียกว่าดูผลอันตรายจากยาตรง ๆ เลย ผลการศึกษาออกมาว่าอันตรายเกิดโรคนั้น ในกลุ่ม febuxostat พบน้อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญ (HR 0.75 95%CI 0.59-0.95) และลดกรดยูริกได้มากกว่าเช่นกัน แต่อย่าลืมว่านี่คือเทียบกับกลุ่มควบคุมนะ มี allopurinol ในกลุ่มควบคุมแค่ 27% ที่เหลือไม่ได้ยา
จะเห็นว่าใน FREED มันมีความไม่เท่ากันของการศึกษาอยู่ประมาณนึง แต่ก็พอบอกได้ว่าสิ่งที่สงสัยใน CARES ว่าผลที่ต่างกันเกิดจากผลดีของ allopurinol หรือผลเสียของ febuxostat ตอบได้ว่าไม่น่าจะเกิดจากผลเสียของ febuxostat แต่น่าจะเกิดจากการลดกรดยูริกและการลดการอักเสบจากการลดกรดยูริกมากกว่า
เป็นอีกหนึ่งการศึกษาที่มาตอบคำถามเพิ่มจาก CARES ในช่วงเวลาใกล้เคียงกัน แม้การศึกษาจะมีจำนวนกลุ่มตัวอย่างน้อยกว่าและกลุ่มคนไข้ที่เสี่ยงน้อยกว่า ระดับกรดยูริกที่ได้ก็ไม่เท่ากันนัก แต่ก็น่าสนใจในการสรุปข้อควรระวังของ febuxostat
เป็นอีกหนึ่งการศึกษาที่มาตอบคำถามเพิ่มจาก CARES ในช่วงเวลาใกล้เคียงกัน แม้การศึกษาจะมีจำนวนกลุ่มตัวอย่างน้อยกว่าและกลุ่มคนไข้ที่เสี่ยงน้อยกว่า ระดับกรดยูริกที่ได้ก็ไม่เท่ากันนัก แต่ก็น่าสนใจในการสรุปข้อควรระวังของ febuxostat
>>> study 3
อีกหนึ่งการศึกษาที่ออกมาไล่เลี่ยกันและใช้อ้างอิงในวงกว้างเหมือนกันคือการศึกษา FEATHER จากญี่ปุ่น ทำการศึกษาเพื่อดูผลต่อไตในผู้ป่วยที่ได้รับยา febuxostat เทียบกับยาหลอกเลย
ศึกษาประชากร 540 คนที่เป็นไตเสื่อมระยะที่สาม ร่วมกับมีกรดยูริกในเลือดสูงแบบไม่มีอาการ โดยต้องไม่มีโรคหัวใจและปัจจัยเสี่ยงอื่นใดเพิ่มเติม (อันนี้ก็ต่างจาก CARES) กลุ่มที่ให้ febuxostat ให้ถึง 40 mg ต่อเนื่องกันไปส่วนอีกกลุ่มให้ยาหลอก ติดตามไปสองปี วัตถุประสงค์ดูความเสื่อมของไตที่มากขึ้น กลุ่มคนที่เข้ามาในการศึกษาอายุน้อยกว่า CARES ในการแบ่งกลุ่มนั้นกลุ่มผู้ป่วยที่ถูกจัดไปกลุ่มได้ยา febuxostat ได้รับยากลุ่ม RAS blockade และ statin มากกว่าอีกกลุ่ม
ผลปรากฏว่า เมื่อติดตามไปกลุ่มที่ได้ febuxostat มีการเสื่อมลงของไตไม่ได้ต่างจากยาหลอก (GFR decline difference 0.7 95%CI -0.21,1.62) แม้ว่าจะลดกรดยูริกได้มากกว่าและอัตราการเกิดเก๊าต์น้อยกว่า (ก็แน่นอนเพราะอีกฝั่งคือยาหลอก) และมีการเก็บการเกิดโรคหัวใจเป็นของแถม พบว่าไม่ได้ต่างกัน และพบว่ากลุ่มที่มีโปรตีนรั่วทางปัสสาวะจะได้ประโยชน์สูงกว่า
ศึกษาประชากร 540 คนที่เป็นไตเสื่อมระยะที่สาม ร่วมกับมีกรดยูริกในเลือดสูงแบบไม่มีอาการ โดยต้องไม่มีโรคหัวใจและปัจจัยเสี่ยงอื่นใดเพิ่มเติม (อันนี้ก็ต่างจาก CARES) กลุ่มที่ให้ febuxostat ให้ถึง 40 mg ต่อเนื่องกันไปส่วนอีกกลุ่มให้ยาหลอก ติดตามไปสองปี วัตถุประสงค์ดูความเสื่อมของไตที่มากขึ้น กลุ่มคนที่เข้ามาในการศึกษาอายุน้อยกว่า CARES ในการแบ่งกลุ่มนั้นกลุ่มผู้ป่วยที่ถูกจัดไปกลุ่มได้ยา febuxostat ได้รับยากลุ่ม RAS blockade และ statin มากกว่าอีกกลุ่ม
ผลปรากฏว่า เมื่อติดตามไปกลุ่มที่ได้ febuxostat มีการเสื่อมลงของไตไม่ได้ต่างจากยาหลอก (GFR decline difference 0.7 95%CI -0.21,1.62) แม้ว่าจะลดกรดยูริกได้มากกว่าและอัตราการเกิดเก๊าต์น้อยกว่า (ก็แน่นอนเพราะอีกฝั่งคือยาหลอก) และมีการเก็บการเกิดโรคหัวใจเป็นของแถม พบว่าไม่ได้ต่างกัน และพบว่ากลุ่มที่มีโปรตีนรั่วทางปัสสาวะจะได้ประโยชน์สูงกว่า
การศึกษา FEATHER มีขนาดเล็กกว่า มีความเสี่ยงน้อยกว่าและติดตามเป้าหมายที่เป็นการทำงานของไต การศึกษานี้เมื่อเทียบกับยาหลอกพบว่า febuxostat ไม่ได้มีผลทำให้การทำงานของไตลดลงและโรคหัวใจไม่เพิ่มกว่ายาหลอก แม้การติดตามจะไม่ได้ยาวนานพอและกลุ่มควบคุมก็ไม่ได้มีการลดลงของ GFR มากมายเท่าไร
พอจะบอกได้ว่าตัวยา febuxostat มันไม่ได้แย่และไม่น่าจะทำให้เกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดในกลุ่มความเสี่ยงต่ำ คล้าย ๆ กับการศึกษา FREED
พอจะบอกได้ว่าตัวยา febuxostat มันไม่ได้แย่และไม่น่าจะทำให้เกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดในกลุ่มความเสี่ยงต่ำ คล้าย ๆ กับการศึกษา FREED
>>> conclusion
ท่านจะเห็นว่าคำเตือนสำหรับยา febuxostat มีสำหรับผู้ที่ป่วยเป็นโรคหัวใจและหลอดเลือดแล้วเท่านั้น ในคนที่ปกติหรือเสี่ยงโรคหัวใจไม่มากนัก ยังไม่ปรากฏว่าการให้ยา febuxostat จะมีโรคหรืออัตราการเสียชีวิตเพิ่ม อีกสองการศึกษาหลังก็แสดงให้เห็นว่า febuxostat ไม่ได้แย่ตามข้อสงสัยในตอนแรก และจากการศึกษาเปรียบเทียบที่เรียกว่า head to head ระหว่าง allopurinol กับ febuxostat คือ CARES study นั้นแสดงให้เหตุผลคำแนะนำที่จะให้ใช้ allopurinol ก่อนในคนที่เสี่ยงเพราะไม่เพิ่มอัตราการเสียชีวิตนั่นเอง
สรุปว่า ให้ใช้ allopurinol ก่อน ในกรณีใช้ไม่ได้ก็พิจารณา febuxostat และเมื่อจะใช้ febuxostat ให้พิจารณาความเสี่ยงโรคหัวใจหลอดเลือด ในกรณีเสี่ยงสูงหรือเป็นโรคแล้วต้องระมัดระวังการใช้ให้มาก มีการแนะนำคนไข้และติดตามการรักษาใกล้ชิดครับ
ที่มา
1.Expert Opinion on Pharmacotherapy,19:17;1853-56
2.Arthritis & Rheumatology Vol.70, no 11, November 2018, pp 1702-09
3.Circulation, Published online June 13, 2018
4.CARES trial, N Engl J Med 2018; 378:1200-1210
5.FREED trial, Eur Heart J. 2019 Mar 7. pii: ehz119
6.FEATHER trial, Am J Kidney Dis. 2018 Dec;72(6):798-810.
1.Expert Opinion on Pharmacotherapy,19:17;1853-56
2.Arthritis & Rheumatology Vol.70, no 11, November 2018, pp 1702-09
3.Circulation, Published online June 13, 2018
4.CARES trial, N Engl J Med 2018; 378:1200-1210
5.FREED trial, Eur Heart J. 2019 Mar 7. pii: ehz119
6.FEATHER trial, Am J Kidney Dis. 2018 Dec;72(6):798-810.
ไม่มีความคิดเห็น:
แสดงความคิดเห็น