TRINITY

ก้าวต่อไปในการรักษาหลอดลมอุดกั้นเรื้อรัง .. fix combination ...TRINITY

https://drive.google.com/…/0Bw862GrW7-8LM1VvRFRXTjJYa…/view…

แนวทางการรักษาโรคหลอดลมอุดกั้นเรื้อรังในปัจจุบันนั้น เมื่อโรคอาการแย่ลงการใช้ยาพ่นแก้ไขอาการอย่างเดียวไม่สามารถควบคุมอาการได้ คงต้องใช้ยาสูดพ่นรวมหลายชนิดที่กลไกการออกฤทธิ์ต่างกัน ไปช่วยเสริมฤทธิ์กัน เราก็จะใช้ยาที่ออกฤทธิ์ยาวที่เรียกว่า long acting ทั้งการออกฤทธิ์สองจุดคือ beta adrenergic และ muscarinic เรียกยาออกฤทธิ์ยาวทั้งคู่ว่า LABA และ LAMA ในกรณีที่มีความเสี่ยงการกำเริบสูงก็การเพิ่มยาสูดต้านการอักเสบ inhaled corticosteroid, ICS เข้าไปด้วย
แต่ทว่า การใช้ยาหลายชนิด หลายอุปกรณ์การพ่นยา ผู้ป่วยอาจเกิดความสับสน ใช้ผิดใช้ถูก ทำให้ประสิทธิผลการรักษาไม่ดี ถ้าเราสามารถนำยาทั้งหมดมารวมกันแล้วพ่นในครั้งเดียวจะดีกว่าไหม ไม่งง ไม่ต้องเสียตังค์ค่าอุปกรณ์มากมาย สะดวกด้วย การรักษาโรคเรื้อรังปัจจุบันมีแนวโน้มใช้ยารวม ออกฤทธิ์นาน เพิ่มความสะดวกกับการบริหารยาแค่วันละครั้ง

จึงนำมาสู่การศึกษานี้ TRINITY การศึกษาถึงประสิทธิภาพและประสิทธิผลของยา ที่จะไปช่วยลดการกำเริบรุนแรงของโรคได้ และประสิทธิภาพย่อยๆอันอื่นๆ สำหรับอุปกรณ์ที่ออกแบบมาใหม่เอายาทั้งสามตัวมาบรรจุแบบพิเศษ ในกลักสูดยาอันเดียวที่ออกแบบมาใหม่นี้ เรียกว่า extrafine granule ออกแบบละอองฝอยเล็กพิเศษ อย่างน้อยก็ 2.5 ไมครอน ซอกซอนถึงหลืบร่องทางย่อยของหลอดลม ตัวยาประกอบด้วย beclometasone, tiotopium และ formoterol ในขนาดคงที่

โดยทำการศึกษาในผู้ป่วยโรคถุงลมโป่งพองที่ความรุนแรงปานกลาง และมีความเสี่ยงการกำเริบของโรค เพราะคนไข้กลุ่มนี้ก็ต้องได้รับยาควบคุมที่มากประมาณนึง คือใช้ LABA/ICS หรือ LAMA หรือทั้งสามอย่าง อาจมีโรคร่วมอื่นได้แต่ต้องไม่เป็นโรคหัวใจรุนแรง และไม่ได้เพิ่งกำเริบมาใหม่ๆ
ได้กลุ่มคนไข้มาทั้งหมด ... คน เอามาปรับทัศนคติ..เอ้ย นำมาให้ยารวมเหมือนกันทั้งหมด ที่เรียกว่า run in ก่อน ...เพื่อที่จะเอาคนที่ผ่านระยะนี้ไปก่อนมาเข้าร่วมการศึกษาจริง (แต่ก็เป็นความโน้มเอียงในการเลือกอย่างนึงนะครับ เลือกแต่คนที่ใช้อุปกรณ์ได้ ผลมันจะเอียงๆไปทางประสบผลสำเร็จ เพราะคัดมาแต่คนที่ใช้ยาได้ ทนยาได้) แล้วมาแบ่งกลุ่มให้ ยาใหม่ หรือ ยาLAMAเดี่ยวๆ หรือ ใช้ยา LABA/ICS กลักรวมหนึ่งกลัก และ LAMA เดี่ยวๆอีกหนึ่งกลัก

มาถึงตรงนี้..เราก็คาดหวังแล้วล่ะว่า ยารวมสามตัวคงดีกว่ายาเดี่ยวแน่ๆล่ะ ทางผู้วิจัยก็ตั้งสมมติฐานแบบนั้น ผมคิดนะว่าถ้าแค่เสมอก็แย่มากแล้วต้องชนะสถานเดียวถึงจะบอกว่าเหนือกว่าและต้องชนะแบบสง่างาม สมเหตุสมผลด้วย และก็คิดว่า ยารวมสามตัวในกลักเดียวอย่างน้อยจะต้องไม่แย่ไปกว่ายาสามตัวแยกกลัก ถ้าผลออกมาเสมอกัน ก็จะไปวัดที่ความสะดวกในการใช้งาน และการติดตามยาที่ง่ายกว่าดีกว่า

เขาก็ทดสอบแบบนี้ ให้สูดยาแล้วติดตามผลไปหนึ่งปี...หนึ่งปียาวนานมากนะครับ สำหรับการศึกษาแบบนี้ วัดผลว่าโรคกำเริบมากน้อยกว่ากันอย่างไรเป็นวัตถุประสงค์หลัก(primary outcome) ส่วนสมรรถภาพปอดดีขึ้นไหม กำเริบเบาๆต่างกันไหม อันนี้เป็นของแถม (secondary outcome) .... อย่าลืมหนึ่งการศึกษาทดลอง ออกแบบมาเพื่อตอบคำถามวิจัย "หนึ่งคำถาม" เท่านั้น

ผลออกมาตามคาด...ถ้าวัดการกำเริบ.เอาตั้งแต่ปานกลางถึงหนัก พบว่า ยาสามตัวดีกว่ายาตัวเดียวอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (ตื่นเต้นไหม...ไม่เลย ถ้าไม่ดีกว่าสิ น่าตื่นเต้น) กำเริบทั้งปานกลางและรุนแรง ยารวมดีกว่า
จบ..นะ เพราะเราต้องการแค่นี้ จริงๆต้องไปดูว่า ถอนตัวจากการศึกษามากไหม ข้ามกลุ่มมีไหมและขนาดที่แตกต่างมันมากไหม และไปดู prespecified analysis ด้วยนะว่าที่ว่ามีนัยสำคัญมันไปในทางเดียวกันหรือไม่ ในเชิงลึกด้วย..สำหรับผู้ที่ต้องการเชิงลึก

ส่วนสมรรถภาพปอดที่แตกต่าง แนวโน้มการไม่กำเริบ ปริมาณมาช่วยเวลาหอบเฉียบพลัน ...เป้าหมายรอง พบว่าก็ไปในทางเดียวกันคือ ยารวมดีกว่า
ผลข้างเคียงต่างๆ ทั้งสามกลุ่ม ไม่ต่างกัน (..ไม่มีตัวชี้วัด ความยุ่งยาก สับสน ในการสูดยาหลายๆอุปกรณ์แฮะ..น่าคิด)

แล้วถ้าเทียบยาสามตัวแบบแยกกลัก กับ กลักเดียวล่ะ กำเริบแตกต่างกันไหม ... คำตอบคือ ไม่ต่าง...ภาษานักสถิติเรียก แตกต่างกันอย่างไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ ก็เป็นไปตามคาด ...อย่าไปถามว่าอันไหนสะดวกกว่ากัน ..ไม่ต้องทำวิจัยก็ได้

ผมจะสรุปล่ะนะ สั้นๆง่ายๆ ในกลุ่มผู้ป่วยถุงลมโป่งพองที่อาการคงที่ คงที่แบบรุนแรงปานกลางขึ้นไปและมีความเสี่ยงพอควรที่จะกำเริบ การใช้ยาสามตัว ลดการกำเริบได้ดีกว่าตัวเดียว (LAMA) และ การใช้ยาสามตัว ไม่ว่าจะเป็นกลักรวมทรีอินวัน หรือกลักแยก LABA/ICS และ LAMA ก็ไม่ต่างกัน

สรุปแล้วจะเอาไปใช้ได้อย่างไร ก็ทรีอินวันเป็นทางเลือกที่ดีอันหนึ่ง ถ้าต้องการความสะดวก ในกรณีต้องใช้ยาหลายตัว ยารวมก็ใช้ได้ มีหลักฐานสนับสนุน แต่จะใช้หรือไม่ แล้วแต่หมอกับคนไข้ครับ

รายละเอียดแบบลึก..ก็ไม่ลึกเท่าไร สำหรับคนที่อยากมาถกกัน ผมใส่ในคอมเม้นต์นะครับ มีสามตอน เพิ่งทราบว่าคอมเม้นต์เขียนยาวไม่ได้ ..

การศึกษาเป็น RCT 224sites อยู่ในยุโรปและอเมริกาใต้ โดยเลือกผู้ป่วยหลอดลมอุดกั้นเรื้อรังอายุตั้งแต่ 40 ปี เป็นแบบความรุนแรงตั้งแต่ปานกลางถึงรุนแรงมาก (low FEV1) และมีความเสี่ยงการกำเริบคือ เคยกำเริบมาแล้วอย้างน้อยหนึ่งครั้งในรอบหนึ่งปี ใช้ยาสูตรเดี่ยวหรือสูตรสองตัวมาอย่างน้อย 2 เดือน โดยไม่นับหอบหืด โรคที่เพิ่งกำเริบใหม่ๆ หรือโรคร่วมรุนแรง ... นิดนึงคือตรงนี้อาจมีปัญหาเวลาเอามาใช้จริงเพราะส่วนมากคนไข้เราอายุมากและโรคร่วมมาก

เมื่อได้ผู้ที่จะเข้ามารับการศึกษาจะมี run in คือ ให้ทุกคนมาใช้ยา tiotopium อย่างเดียวทุกคนเป็นเวลาสองสัปดาห์ ใครผ่านด่านอรหันต์นี้จึงจะผ่านเข้าวิเคราะห์การศึกษา ตรงนี้ถือเป็นความโน้มเอียงที่สำคัญอันหนึ่งนะครับ เพราะหมายถึงต้องทนระยะนี้ไปได้ก่อนจึงผ่านเข้าวิเคราะห์ทำให้คนส่วนหนึ่งที่ทนไม่ไหว ไม่ได้เข้ารับการวิเคราะห์นั่นคือจริงๆแล้วถ้าไม่ตัดส่วนนี้อาจมีคนที่ทนไม่ได้ การรักษาล้มเหลวมากกว่าที่รายงานในการศึกษา
หลังจากนั้นนำมาสุ่มให้ยาซึ่งการแยกกลุ่ม ไม่ได้เป็น blind เพราะทำไม่ได้ กลุ่มแรกให้ยาสามตัวในอุปกรณ์รวมแบบใหม่ สูดพ่นวันละสองครั้ง กลุ่มสองให้ยาเดี่ยว LAMA (tiotopium) วันละครั้ง กลุ่มที่สามให้ยาสามตัวแต่เป็น LABA/ICS คือ .... และ LAMA เดี่ยวอีกหนึ่งอุปกรณ์
แน่นอน อันนี้การ allocation ไม่เท่ากัน และการสุ่มแต่ละตัวไม่เหมือนกันด้วยเพราะว่าผู้วิจัยต้งการเปรียบเทียบ สองสมมติฐานที่กล่าวไปคือ ยาสามตัวดีกว่าหนึ่งตัว อันนี้ก็จะใช้ประากรเท่าๆกัน และ สามตัวแบบรวมไม่ต่างจากสามตัวแบบแยก อันนี้ประชากรไม่เท่ากัน

ติดตามอาการเป็นระยะๆ ทั้งวัดสมรรถภาพปอด ใช้แบบสอบถามการกำเริบ EXACT-PRO ใช้แบบสอบถามอาการ St. George's Respiratory Questionaires ที่เป็นมาตรฅานการวิจัย ติดตามทั้งสิ้น 52 สัปดาห์

**วัดผลอะไร..ย้ำรอบที่สาม การศึกษาทำมาเพื่อวัดผลนี้เป็นหลัก คือ การเกิดโรคกำเริบแบบปานกลางถึงรุนแรง เบาๆไม่นับ ในหนึ่งปี**
ผลรองๆ ก็สมรรถภาพปอดของการใช้ยาสามตัวควรจะดีกว่ายาเดี่ยว ยารวมกำเริบไม่ต่างจากยาแยก อาการของโรคจาก SGRQ ไม่ต่างกัน เวลาที่ตั้งแต่ใช้ยาจนกว่ากำเริบครั้งแรก ที่คาดหวังว่ายารวมน่าจะดีกว่า

ประมาณการณ์กลุ่มตัวอย่าง 2581 แบางสามกลุ่มมีการคิด prespecified analysis ของวัตถุประสงค์หลักตามความรุนแรงของโรค ใช้ time to event analysis ปรับแต่งความแปรปรวนด้วย multivariated Cox Proportional Hazard model ในการแสดงค่าอัจราการกำเริบของโรค ส่วนการวิเคราะห์ที่เป็น non inferiority คือ FEV1 จะต้องมี NI margin ของการดีขึ้นของ FEV1 ไม่น้อยกว่า 50 ml

ผลออกมาว่า การกำเริบที่เกิดเป็นการกำเริบแบบรุนแรงมากกว่าปานกลาง และถ้ามองภาพรวม(วัตถุประสงค์ของการศึกษา) พบว่ายาทั้งหมดช่วยลดการเกิดโรคกำเริบได้ทั้งสิ้น ข้อที่ต้องคิดอย่างหนึ่งคืออัตราการกำเริบของการศึกษานี้ค่อนข้างต่ำ อาจส่งผลทำให้การศึกษาออกมาเป็นบวกได้ง่ายขึ้น (ทั้งๆที่ก่อนหน้านี้ อัตราการกำเริบ 1.3 ครั้งต่อคนต่อปีทั้งๆที่ได้ยา LABA/ICS) โดยยารวมลดมากกว่า โดยadjusted rate ratio 0.8 95%CI ที่ 0.69-0.92 คือดีขึ้นกว่ายาเดี่ยวประมาณ 20% แต่ถ้านับ crude rate จะพบว่าต่างกันไม่มากเลย 0.46 กับ 0.57 และยารวมเท่ากับยาแยกเลย ไม่ต่างกัน ส่วน FEV1 ,SGRQ ก็ไปทางเดียวกับผลหลัก FEV1 ดีขึ้นประมาณ 60 ml

ว่ากันตรงๆ คือก็คาดหวังว่ามันน่าจะดีกว่าอยู่แล้ว ออกมาก็ดีกว่าจริง แต่เรียกว่าเฉียดฉิว เพราะอย่าลืมว่ามี run in และ แถมยัง event rate น้อยด้วย ยังเรียกว่าไม่สมศักดิ์ศรีนัก ไม่ได้จูงใจมากนัก
ยาสเตียรอยด์ที่ใช้ก็เป็นรุ่นเก่า ที่สามารถแทรกซึมไปเกิดผลต่ออวัยวะอื่นๆได้ การจับกับตัวรับก็ไม่ดีเท่ายายุคใหม่ กลุ่มคนที่ทำการศึกษาส่วนใหญ่เป็นชาวผิวขาวมากกว่า ที่ต้องคิดเวลาใช้แบบบ้านเราคือ บ้านเราโรคร่วมมากกว่าเขานะ ผลข้างเคียงทางหัวใจและหลอดเลือดอาจมากกว่า รวมทั้งปอดอักเสบด้วย
ส่วนทำอุปกรณ์ทรีอินวันออกมา ก็ไม่ได้ดีไปกว่า สูดแบบแยกเลย คราวนี้ก็ต้องไปดูต้นทุน ราคา และความพึงพอใจแล้ว

ไม่อยากบอกเลยว่า..ส่วนตัวพออ่านแล้วกลับรู้สึก..งั้นๆ มีก็ดี ไม่มีก็ไม่ได้แย่ครับ ...