CONCERN study

ยังเป็นปัญหาที่ยังต้องถกเถียงต่อไปสำหรับ ยาต้านการอักเสบ NSAIDs ก่อนหน้านี้ในปี 2009 สมาคมโรคหัวใจกับสมาคมทางเดินอาหารของอเมริกาจับมือกันออกแนวทางการดูแลคนไข้ที่ต้องใช้ยาตามความเสี่ยง ถ้าเสี่ยงหัวใจมากให้เอียงไปทาง naproxen ถ้าเสี่ยงเลือดออกในทางเดินอาหารให้เอียงไปทาง cox2 โดยมียา PPI เป็นตัวแทรก และถ้าเสี่ยงพร้อมๆกัน หยุดยาได้จะดีที่สุด และไม่ว่าจะเสี่ยงน้อยเพียงใดถ้าเจอแอสไพรินเข้าไปจะกลายเป็นเสี่ยงสูงเพราะแอสไพรินเลย

แต่การใช้ยาและปัญหายังดำเนินต่อไป โดยเฉพาะกลุ่มที่เสี่ยงสูงทั้งคู่ จะทำอย่างไร เมื่อปลายปีก่อนมีการศึกษาที่ดังมากของ celecoxib (sponsored) ชื่อ PRECISION ที่ออกมาว่าใช้ Celecoxib ที่ว่าจะอันตรายต่อโรคหัวใจ เทียบกับการใช้ยาที่ทุกคนแนะนำถ้าเสี่ยงโรคหัวใจคือ Naproxen ว่าผลการเกิดอันตรายต่อหัวใจจะต่างกันไหม สรุปออกมาว่า ไม่ต่างกันคือ อันตรายต่อหัวใจพอๆกัน แต่ว่ายา Celecoxib มีเลือดออกน้อยกว่า

แต่ก็ยังมีคำถามว่านั่นเป็นการวัดผลของโรคหัวใจเป็นหลัก แถมจุดด้อยสำคัญของการศึกษาคือ drop out ที่มากและไม่พูดถึง high risk ของโรคกระเพาะอาหารว่าเป็นอย่างไร เป็นที่มานี่เลยของงานวิจัย CONCERN เพื่อดูว่าในกลุ่มคนที่ยังต้องใช้ NSAIDs โดยที่เขาก็เสี่ยงโรคหัวใจสูงและเสี่ยงเลือดออกสูงด้วย เทียบกันเลยระหว่าง celecoxib 200 mg กับ naproxen 1000 mg ว่าใครจะเกิดปัญหาเลือดออกมากกว่ากัน โดยให้ยา esomeprazole 20 mg ทั้งสองกลุ่มเลย
การศึกษานี้ทำในฮ่องกง ในปี 2005-2015 (เก็บข้อมูลนานมาก ทั้งๆที่กำหนดกลุ่มประชากรก็ไม่มากมายอะไร) สิบปีที่เก็บตัวอย่างนี้อาจทำให้ข้อมูลมีการบิดได้จากเวลาที่เปลี่ยน การรักษา สภาพโรค ตัวแปรอื่นๆ โดยคัดเลือกคนที่เสี่ยงสูงต่อการเกิดเลือดออกจากทางเดินอาหาร คือเคยเป็นแผลมาแล้วและเลือดออกแล้วด้วยซึ่งถือว่าเสี่ยงสูงสุด นำมาแบ่งกลุ่ม กลุ่มหนึ่งให้ celecoxib+esomeprazole อีกกลุ่ม ได้ naproxen+esomeprazole โดยที่ทั้งสองกลุ่มเป็นกลุ่มเสี่ยงการเกิดโรคหัวใจ ดูจากการใช้ยาแอสไพรินเพื่อป้องกันโรคหัวใจอยู่เดิมและมีความเสี่ยงโรคหลอดเลือดหัวใจตีบ ไม่เอาคนที่ผ่าตัด ใช้ยา warafrin หรือ NSAIDsอื่นๆ หรือไตเสื่อม

ตัวเลขขนาด celecoxib 200 มิลลิกรัมและ naproxen 1000 มิลลิกรัม มาจากการศึกษาก่อนหน้านี้ว่าขนาดนี้แหละที่ประสิทธิภาพการรักษาไม่ต่างกัน จะได้แฟร์ๆกับสองกลุ่ม และยังมีผลต่อระบบหัวใจไม่ต่างกันด้วย PRECISION ก็ใช้ขนาดนี้ (แม้ว่าจริงๆแล้วคนไข้อาจจะไม่ได้ต้องการสูงขนาดนี้) ติดตามที่ 18 เดือน..ตอนแรกตั้งใจ 12 เดือนแต่มาขยายเป็น 18 เดือนเพื่อดูนานขึ้นว่าโรคหัวใจนะมีไหม บางที 12 เดือนอาจยังไม่เกิด อันนี้เป็นการแก้ไขเพิ่มทีหลังนะครับ
เพราะตอนแรกนั้นใช้ตัวเลขจากการเก็บข้อมูลเดิม ประมาณค่าว่าอัตราการเกิดเลือดออกที่ 3.4%-5.5% ต่อปี โดยnaproxenเกิดเลือดออกซ้ำ 5% ในหกเดือน และ celecoxib ไม่เกิดเลือดออกซ้ำเลยในสิบสองเดือน (ข้อมูลอะไรเนี่ย) มาคำนวณกลุ่มตัวอย่าง
ต้องการได้ อย่างน้อย 410 คนในสิบแปดเดือนที่จะแสดงให้เห็นความแตกต่างของการเกิดเลือดออก แตกต่างกันอย่างน้อย 5% ด้วย power 80% และ กำหนดเป็น superiority trial เลย ยอมรับ drop out ไม่เกิน 20%

การคำนวณ เพื่อดูการเกิดเลือดออกซ้ำ ซึ่งเมื่อเกิดเหตุการณ์สงสัยจะต้องไปตัดสินว่าเลือดออกจริงหรือไม่ .. โอ๊ะโอ..มีโอกาสเกิดข้อผิดพลาดนะเนี่ย ทำไมไม่ระบุแต่ต้นเลย โดยมีการคิดย่อยที่เรียกว่า prespecified sensitivity analysis คือคิดใหม่ทุกครั้งตามเกณฑ์ย่อยแต่ละอัน ที่สำคัญคือ prespecified เรื่อง การใช้แอสไพริน และ การติดเชื้อ H.pylori ว่ามีผลไหม
เหตุเลือดออกเป็น time to events ใช้ log rank และแยกความแตกต่างด้วย hazard ration ที่ confidential interval 95% ,p < 0.05 ตรงตามมาตรฐานเป๊ะ

มาดูผลกัน ส่วนมากก็ได้คนเสี่ยงสูงมาจริง อายุประมาณ 70 ชายหญิงพอๆกัน กินNSAIDs เพราะข้อเสี่อม เคยเลือดออกมาแล้วทั้งนั้น .... เสี่ยงเลือดออกจริงๆ มองดูอย่างนี้เดาผลก่อนถ้าออกมา celecoxib ไม่ชนะขาดก็ถือว่าไม่ค่อยเจ๋งนัก ส่วนความเสี่ยงโรคหัวใจไม่ได้อธิบายละเอียด...ทั้งๆที่ตัวเองบ่น PRECISION ก่อนหน้าที่ว่าไม่ได้อธิบายเรื่องความเสี่ยงเลือดออกอย่างละเอียดเพราะสนใจผลของหัวใจ พอตัวเองทำการศึกษาก็ไม่บอกรายละเอียดโรคหัวใจเหมือนกัน...
ได้มา 514 คน กลุ่มละ 257 พอดีๆ ..มองดูตัวเลข drop out เกือบ 20% ทั้งคู่เกือบถึงเกณฑ์ที่ขีดเอาไว้ แต่ดูไม่มี per-protocol analysis ออกมาเลย แสดงว่าเขาคิดว่า drop out ไม่เกิน ไม่ต้องคิด PP ก็ได้ ..แต่อย่างนี้ถ้าทำจะดูครบถ้วนดีเพราะมันเฉียดเหลือเกิน
ทุกคนกินแอสไพรินหมด แต่มีประมาณ 70% ที่กินจนครบการศึกษา 18 เดือน (ที่ไม่ครบน่าจะเลือดออกนั่นแหละ)

เอาล่ะ ในกลุ่มที่ได้รับ naproxen มีเลือดออก 31 ราย กลุ่ม celecoxib แค่ 14 ราย (พิสูจน์และคกก.เห็นพ้องกันว่านี่เลือดออกจริง ส่วนที่ดูแล้วไม่ได้ออกจากแผลทางเดินอาหารส่วนบน ออกที่อื่นเช่นส่วนล่างหรือจากสาเหตุอื่นมันพอๆกัน) หรือ 12.3% เทียบกับ 5.6% โดย p = 0.008 เรียกว่าลดเลือดออกลงจากกลุ่มที่ได้ naproxen 54% แต่ถ้าดู ARR ก็ 6.7% คิด NNT แล้วดูดีนะ รักษา 15 คนช่วยได้คนนึง (เพราะปริมาณการใช้มันมาก และ ถ้าเซฟเลือดออกได้ ค่ายาที่เพิ่มอาจถูกกว่าค่าแอดมิท ค่าให้เลือด ค่าส่องกล้อง)

มาดูว่า โรคหัวใจต่างกันไหม...โอเคไม่ต่างกัน เหมือนการศึกษา PRECISION (4.4%และ 5.5%) และเมื่อคิดแยกว่า การใช้แอสไพรินมีส่วนต่อการเกิดเลือดออกหรือไม่ ก็พบว่าไม่ส่งผล..อ่านดีๆนะครับ ไม่ได้หมายความว่าแอสไพรินไม่ส่งผลต่อการเกิดเลือดออก แต่หมายถึงมันไม่ส่งผลต่อความแตกต่างระหว่าง naproxen กับ celecoxib เช่นเดียวกับประวัติการติดเชื้อ H.pylori และการกำจัดเชื้อ H.pylori

ไม่มี fatal bleeding แต่มี fatal vascular events

ก่อนไปสรุปเรามาดู internal validity นิดนึง เรื่องกรรมวิธีวิจัยนั้นอาจไม่ได้ติดขัดมากนัก ตืดเรื่องเก็บตัวอย่าง 500 กว่าคนตั้งใจคนละ 18 เดือน แต่เก็บตั้ง 5 ปี อัตราการเกิดต่ำสุดก็มากกว่าปรกติทั่วไป อาจเป็นเพราะเป็นกลุ่มเสี่ยงสูงและต้องได้แอสไพริน ผลการศึกษาที่ช่วยลดได้จึงดูมีคุณค่ามาก และประเด็นที่คิดอีกอย่างคือ ใช้ celecoxib ขนาดไม่สูง แต่ใช้ naproxen ขนาดสูงมาก มันจำเป็นขนาดนั้นหรือไม่ ดูระดับความปวดก็ไม่ได้มากแถม cerecoxib 200 ยังลดปวดได้ดีกว่าอีกด้วย ถ้าลดขนาด naproxen อาจจะมี events ลดลงจนอาจไม่ต่างกันกับ celecoxib

ต่อมาก็สรุปและ external validity ... ตั้งธงก่อนนะ ลดการเกิดเลือดออกซ้ำในผู้ที่เลือดออกทางเดินอาหารส่วนบนมาแล้ว ..ไม่ใช่ primary prevention พบว่า celecoxib เหนือว่า โดยที่ผลอื่นๆไม่ต่างจาก naproxen แต่เหนือกว่าอย่างไรก็ยังเสี่ยง แม้ว่าจะได้รับ PPI แล้วก็ตามที และยังเสี่ยงโรคหัวใจอีกด้วย (แม้จะไม่ต่างจาก naproxen ก็ตาม) ดีที่สุดคือ หยุด NSAIDs ถ้าทำไม่ได้หยุดไม่ได้ ทางเลือกที่ดีคือ celecoxib ร่วมกับ esomeprazole (ตามการทดลอง ซึ่งบอกไม่ได้ว่าเป็น class effect หรือไม่)
ด้วยสองการศึกษานี้ต้องมาดูแล้วล่ะว่า คำแนะนำเดิมที่ว่าเสี่ยงหัวใจสูงและเสี่ยงเลือดออกสูง ที่ให้ใช้COX2 ร่วม PPI จะเปลี่ยนหรือไม่เพราะ COX2 เริ่มแสดงให้เห็นว่าโทษที่คิดว่ามี อาจไม่จริงเสียแล้ว ในการทดลองแบบชนกันตรงๆ

เอาไปใช้ได้ไหม ส่วนมากคนไข้เราก็ประมาณนี้ มีแอสไพริน เสี่ยงสูง ปวดข้อ ใช้ยาต้านอักเสบบ่อยๆทั้งซื้อเองและหมอสั่ง น่าจะใช้ได้..แต่เนื่องจากต้องเป็นคนที่เคยเลือดออกมาแล้ว และต้องกำจัด H.pylori ด้วย ดังนั้นโอกาสนำมาใช้จึงไม่มาก ..ย้ำว่าไม่ใช่ primary prevention หรือให้ในความเสี่ยงต่ำ ผลอาจจะไม่เห็นเลย ..
แต่ถ้ามีตามเกณฑ์นั้น เสี่ยงสูง หยุดยาไม่ได้ จำเป็นต้องใช้ NSAIDs และ เคยเลือดออกหรืออย่างน้อยเสี่ยงสูง (ใช้แอสไพรินคู่ NSAIDs ก็เสี่ยงสูง) นี่ก็ใช้ได้เลย อย่าลืมเรื่องราคาด้วย และที่สำคัญ ควรหยุดใช้ NSAIDs ให้เร็วที่สุดเมื่อหมดความจำเป็นต่างหาก

ใครเห็นต่างอย่างไร เขียนตอบมานะครับ เราช่วยกันคิด ดีกว่าผมคิดคนเดียว..