ผลการศึกษาเรื่องน้ำตาลเทียมกับผลการเกิดหลอดเลือดสมองตีบและโรคสมองเสื่อม วิเคราะห์

ผลการศึกษาเรื่องน้ำตาลเทียมกับผลการเกิดหลอดเลือดสมองตีบและโรคสมองเสื่อม ตีพิมพ์ในวารสาร Stroke (online) เมื่อสัปดาห์ก่อน โดยทีมนักวิจัยจากมหาวิทยาลัยบอสตัน สหรัฐอเมริกา จากความรู้ที่ว่าเครื่องดื่มที่ผสมน้ำตาลมีผลแน่ๆต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด ทำให้การจัดการอินซูลินแย่ลง  มีข้อมูลหลายประการที่สนับสนุนและคัดค้านแนวคิดนี้ คำกล่าวที่ได้คือแค่ อาจจะทำให้แย่ลง กลุ่มนักวิจัยจึงได้ทำการศึกษาทดลองโดยเป็นการศึกษาแบบเฝ้าสังเกต (ผมเคยเขียนเรื่องการศึกษาแบบเฝ้าสังเกตไปแล้ว) โดยใช้แบบสอบถามเรื่องเครื่องดื่มที่ผสมน้ำตาลและน้ำตาลเทียม ติดตามกลุ่มนี้และสัมภาษณ์ซ้ำเพื่อศึกษาพฤติกรรมการใช้เครื่องดื่มและอัตราการเกิดโรค เอามาคำนวณทางสถิติว่าตกลงเกี่ยวพันเกี่ยวเนื่องกันไหม

   การศึกษานี้ ใช้กลุ่มประชากรที่อยู่ในการศึกษาโรคหัวใจที่ชื่อว่า Framingham heart study ที่เลือกใช้กลุ่มนี้เพราะว่าเป็นเมืองที่มีการย้ายถิ่นฐานของประชากรน้อยมาก มีการติดตามแบบเป็นระบบในหลายๆมิติ และเป็นกลุ่มการทดลองที่ “พร้อมใช้” ไม่ต้องหาใหม่ โดยแทรกคำถามและข้อมูลที่ต้องการศึกษาในรอบการสัมภาษณ์และตรวจติดตามในรอบที่ 5,6 และ 7 (แต่ละรอบห่างกันห้าปี) คือว่าการศึกษาแบบเฝ้าสังเกตติดตามระดับโลกแบบนี้เขาจะกำหนดเวลาติดตามเป็นรอบๆอย่างชัดเจน จัดกลุ่มคนเดิม คนใหม่ อย่างมีระเบียบวิธีที่ชัดเจนตรงตามหลักการทางสถิติ  เชื่อถือได้ไหม ก็ต้องตอบว่าเชื่อถือได้มาก ความเสี่ยงโรคหลอดเลือด โรคไขมันต่างๆ scoring system ที่คิดกันทุกวันนี้ก็มาจาก Framingham Heart Study cohort กลุ่มนี้แหละครับ

    สิ่งที่จะศึกษาคือ เครื่องดื่มที่มีน้ำตาลผสมทั้งหมดทั้งน้ำอัดลม น้ำผลไม้ น้ำหวาน  รวมทั้งแยกย่อยด้วยว่าแล้วถ้าเป็นน้ำอัดลม กับน้ำอัดลมที่ใช้น้ำตาลเทียม ผลจะออกมาเป็นอย่างไร โดยใช้แบบสอบถามมาตรฐานของมหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ดที่ชื่อว่า Food Frequency Questionnaires ให้ผู้ที่เข้าร่วมการศึกษาตอบแบบสอบถามโดยตอบตามที่จำได้ในช่วงหนึ่งปีย้อนหลัง (อันนี้ก็เป็นความโน้มเอียงที่เรียกว่า recall bias)  และเป็นแบบสอบถามที่ระบุชนิดและปริมาณของเครื่องดื่มที่ตายตัวชัดเจน ไม่มีตัวเลือกมากนัก !!เพื่อมาคำนวณเป็นคะแนนจัดกลุ่มไม่ดื่ม ดื่มน้อย (ไม่เกินหกหน่วยดื่มต่อสัปดาห์) และดื่มมาก (มากกว่าวันละหนึ่งหน่วยดื่ม) โดยเทียบปริมาณเป็นขวดหรือกระป๋องกับโค้กหรือเป๊บซี่ ต่อหนึ่งหน่วยดื่ม (ทั้งแบบธรรมดาและน้ำตาลเทียม)

    ผลการศึกษาที่สนใจคืออุบัติการณ์ของโรคหลอดเลือดสมองหรือโรคสมองเสื่อม โดยโรคหลอดเลือดสมองจะสนใจในกลุ่มอายุมากกว่าหรือเท่ากับ 45 ปี ส่วนโรคสมองเสื่อมจะสนใจในกลุ่มผู้ที่อายุมากกว่าหรือเท่ากับ 60 ปี โดยที่ทั้งสองกลุ่มต้องไม่มีประวัติการเป็นโรคมาก่อน (คือคิดเป็นประชากรปรกติทั่วไปนั่นเอง) โดยมีการคำนวณทางสถิติเพื่อหาค่าเฉลี่ยในการเก็บข้อมูล FFQ ทั้งสามครั้ง เพื่อมาคำนวณความสัมพันธ์การเกิดโรคหลอดเลือดสมองหรือสมองเสื่อมในช่วงเวลา 10 ปี ตัวเลข 45 ปีกับ 60 ปีทำไมต้องเป็นตัวเลขนี้ เขาอ้างอิงจากการศึกษาก่อนๆ (ผมไม่สามารถลิงค์ไปที่ฉบับเต็มได้ ขออภัยจริงๆครับ)

   การคำนวณทางสถิติ ประเมินความเสี่ยงใช้วิธีมาตรฐานของ time to incidence analysis โดยใช้ Cox Proportional Hazards regression แยกคำนวณสามตัวแปรคือ เครื่องดื่มผสมน้ำตาลทั้งหมด น้ำอัดลมใส่น้ำตาลจริง และน้ำอัดลมที่ใส่น้ำตาลเทียม ออกมาเป็นความเสี่ยง hazard ratio โดยมีช่วงความน่าเชื่อมั่น 95%  ว่าส่งผลต่อ dementia และ stroke อย่างไร

    มีการออกแบบคำนวณเพื่อตัดผลของความแปรปรวนทั้งหลายเป็นสามโมเดล ที่ทำแบบนี้เพื่อต้องการ ทำให้ตัวแปรต่างที่ไม่เท่าเทียมกันให้ออกมาเท่าเทียมที่สุดจะได้เอามาเปรียบเทียบกันได้  โมเดลแรกเป็นตัวแปรพื้นฐานเช่น เพศ อายุ การศึกษา โมเดลที่สองใส่เรื่องการกินอาหาร การออกกำลังกาย การสูบบุหรี่ โมเดลที่สามใส่เรื่องปัจจัยเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดเช่นเบาหวาน ความดัน หัวใจโต การพบ allele apoE ในโรคสมองเสื่อม  
   ใช้ค่าทั้งหมดและโมเดลที่ปรับต่างๆ มาคำนวณผลรวมและผลแยกตามกลุ่มต่างๆ (sensitivity analysis) เพื่อแยกย่อยว่าผลที่เกิดขึ้นมันเฉพาะเจาะจงกับปัจจัยใดเป็นพิเศษหรือเป็นจริงทั้งหมดทุกๆปัจจัย   และแบ่งเป็นปริมาณการดื่มโดยรวม cumulative drink) และปริมาณการดื่มในช่วงสั้นๆนี้ (recent drink)

   ผลการศึกษาและบทวิเคราะห์ผมขอเขียนไปพร้อมๆกันเลยนะครับ ใครโหลดวารสารตัวเต็มไปเมื่อวานก็เอามาประกอบได้เลยครับ คนที่เข้าร่วมแบบสอบถามอัมพาต 2888 คนและเข้าร่วมแบบสอบถามโรคสมองเสื่อม 1484 ราย ในการติดตามอย่างน้อยสิบปี 

    เรามาดูลักษณะของผู้ที่มาเข้ารับการศึกษาก่อนนะครับ ประเด็นนี้จะนำพาไปสู่ข้อสรุปที่ว่าเราจะนำมาใช้จริงกับกลุ่มประชากรจริงได้ไหม (external validity) สำหรับโรคอัมพาตอยู่ในฉบับเต็มและสำหรับโรคสมองเสื่อมอยู่ใน supplementary นะครับ จะพบว่าผู้ที่ดื่มน้ำตาลเทียมปริมาณมากคือ มากกว่าหนึ่งกระป๋องโค้กต่อวัน มีปริมาณไม่มาก และถ้าดูจริงๆแล้วคนส่วนมากเกือบครึ่งไม่ดื่มน้ำหวานหรือน้ำตาลเทียมเลยครับ  ทั้งสองกลุ่มคือดื่มน้ำหวานและดื่มน้ำตาลเทียมพื้นฐานความดันโลหิต ความอ้วน โรคเบาหวาน โรคความดัน โรคหัวใจ เท่าๆกับกลุ่มประชากรทั่วๆไป และทั้งสองกลุ่มก็ไม่แตกต่างกัน

    แต่ว่าในกลุ่มประชากรทั้งหมดนั้น ควบคุมแคลอรี่ในอาหาร ไขมันอิ่มตัว ไขมันรวม เส้นใยอาหาร การออกกำลังกาย ได้ตามมาตรฐานสุขภาพของทางสหรัฐอเมริกา ตามประกาศแนวทางอาหารปี 2005 ยกเว้นแอลกอฮอล์ดื่มเกินนิดๆและมีสูบบุหรี่อยู่ประมาณ 10% ตรงนี้อาจเป็นข้อกังวลนะครับ เพราะกลุ่มประชากรนี้เป็นกลุ่มประชากรที่เขาเข้าร่วมโครงการศึกษาวิจัยโรคหัวใจมาตั้งแต่ต้น ก่อนจะเข้ารับทำแบบสอบถามของโครงการน้ำตาลเทียมนี้  จึงอาจมีความไม่เที่ยงธรรมกับกลุ่มประชากรโดยรวมทั้งโลก เพราะเขาสุขภาพโดยรวมค่อนข้างดีนั่นเอง และถ้ามาเปรียบเทียบกับประเทศเรา ข้อแตกต่างตรงนี้จะชัดเจนล่ะครับว่าอาจมาปรับใช้กับบ้านเราไม่ได้ เพราะพื้นฐานเชื้อชาติ ภาวะสุขภาพและโภชนาการต่างกันโดยสิ้นเชิง (ของเราด้อยกว่าเขา ถ้าเราดื่มเท่าเขา เราอาจเกิดโรคมากกว่าก็ได้)

 

  มาดูผลอันแรก...การเกิดโรคหลอดเลือดสมอง  พบว่าการดื่มน้ำตาลเทียมเพิ่มอุบัติการณ์การเกิดอัมพาตอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติมากกว่าผู้ไม่ดื่มโดยเฉลี่ยประมาณเกือบสามเท่า ไม่ว่าจะดื่มน้อยๆนานๆหรือดื่มมากๆไม่นาน หรือดื่มไม่มากไม่นานก็ตาม ยิ่งปริมาณสะสมมากโอกาสเกิดอัมพาตจะยิ่งสูงขึ้น  ไม่ว่าจะกลุ่มย่อยใด โมเดลใด ผลออกมาเหมือนกันหมด  และความจริงนี้จะยิ่งขัดเจนถ้าเป็นหลอดเลือดแดงตีบ

   ส่วนเครื่องดื่มน้ำตาลทั้งหมดโดยรวมและน้ำอัดลมที่ใส่น้ำตาลจริง ผลออกมาว่าไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ

   มาดูผลอันที่สอง...การเกิดโรคสมองเสื่อมและอัลไซเมอร์ พบว่าการดื่มน้ำตาลเทียมเพิ่มอุบัติการณ์การเกิดโรคสมองเสื่อมมากกว่าผู้ที่ไม่ดื่มประมาณเกือบสามเท่าเช่นกัน #แต่ว่าเป็นจริงแค่ผู้ที่ดื่มมากๆเท่านั้น และถ้าไปคิดในโมเดลที่สามคือ คิดหักล้างผลของโรคร่วมอื่นๆ ภาวะเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดอื่นๆกลับพบว่าไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ (คือโรคร่วมและภาวะต่างๆนั้นมีอิทธิพลเหนือผลของน้ำตาลเทียมแน่เลย)

   ส่วนเครื่องดื่มแบบอื่นๆนั้นอัตราการเกิดโรคสมองเสื่อมไม่ได้แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติครับ  (ตามภาษาสถิติต้องพูดว่าแตกต่างกัน อย่างไม่มีนัยสำคัญครับ)

    เอาตัวแปรทั้งหลายเอามาแยกเอามารวมกัน ก็พบว่าไม่มีผลถึงกันระหว่างตัวแปรต่างๆครับ ยกเว้นแต่สองตัวนี้ ซึ่งถ้าเราเข้าใจตัวแปรทั้งสองตัวนี้เราจะเข้าใจถึงจุดบอดของการศึกษานี้เลยทีเดียวครับ

   อย่างแรกนั้นคือเบาหวานครับ การศึกษาพบว่าตัวแปรเบาหวานทำให้ผู้ที่ดื่มน้ำตาลเทียมเกิดโรคสมองเสื่อมมากขึ้น มากกว่าคนที่ไม่เป็นเบาหวานอย่างชัดเจน (ตัวอย่างที่ไม่มีผลถึงกันอย่างเช่นดัชนีมวลกาย ไม่ว่ามากหรือน้อย ไม่มีผลต่อการเกิดโรคสมองเสื่อม แต่การเป็นเบาหวานกับไม่เป็นเบาหวาน มันเปลี่ยนความเสี่ยงครับ) 

   อย่างที่สองคือโรคความดันโลหิตสูง การศึกษาพบว่าตัวแปรความดันทำให้ผู้ที่ดื่มน้ำตาลเทียมเป็นอัมพาตมากขึ้น มากกว่าคนที่ไม่มีโรคความดัน

   ฟังดูไม่แปลกอะไร..แต่นี่แหละคือจุดอ่อนจริงๆของ prospective cohort คือไม่สามารถบอกความเป็นเหตุและผลกันได้ชัดเจน บอกได้แต่ความสัมพันธ์ว่าเกี่ยวเนื่องกัน เพราะ เราไม่สามารถบอกได้จริงๆ ว่าคนที่เป็นเบาหวานเขาเสี่ยงสมองเสื่อมอยู่แล้ว แล้วไปพบความจริงว่าเบาหวานก็ดื่มน้ำตาลเทียม หรือ คนเป็นเบาหวานเขานิยมดื่มน้ำตาลเทียมอยู่แล้ว แล้วไปพบว่าเบาหวานก็สมองเสื่อมมาก  คือไม่สามารถบอกเหตุผลได้อย่างชัดเจน เหตุอธิบายผลแต่พอย้อนกลับแล้วผลกลับไม่เกี่ยวข้องกับเหตุนั้นก็ได้  เพราะนี่คือการเก็บข้อมูลโดยผู้วิจัยไม่ได้เป็นผู้กำหนดตัวแปรต่างๆ ไม่สามารถควบคุมตัวกวนต่างๆได้ ใช้เพียงวิธีทางสถิติมาทำให้เท่าเทียม "เสมือน" เท่านั้น

   ความเป็นจริงอันนี้ ก็เป็นเช่นเดัยวกันกับโรคความดันโลหิตสูงที่สัมพันธ์กับโรคอัมพาต สำหรับผู้ที่ใช้น้ำตาลเทียม

   เอาละ..เมื่อได้ความสัมพันธ์ว่าเครื่องดื่มผสมน้ำตาลเทียมนั้นเพิ่มโอกาสการเกิดอัมพาตและโรคสมองเสื่อม เมื่อติดตามไปกว่า 10 ปี โดยยิ่งดื่มมากโอกาสการเกิดยิ่งมาก มันน่ากลัวจริงหรือ เราลองมาดูที่กราฟความสัมพันะ์ระหว่างอัตราการอยู่รอดโดยไม่มีเหตุการณ์ (event free survival) กับเวลา ที่ใช้ survival analysis เป็นตัวคำนวณ เราจะเห็นชัดเจนว่าในกลุ่มที่ไม่ดื่มน้ำตาลเทียม มีเหตุการณ์เกิดน้อยกว่ากลุ่มที่ดื่มน้อย และในกลุ่มที่เกิดมากสุดคือ กลุ่มที่ดื่มมาก ทั้งอัมพาตและสมองเสื่อม โดยเริ่มชัดเจนเมื่อติดตามประมาณปีที่สอง เวลาที่ผ่านไปจะเริ่มเชื่อยาก เพราะมีตัวแปรอื่นมาก อายุก็เพิ่มมากและเป็น time to events analysis

   แต่ถ้าสังเกตแกนตั้ง จะพบว่าตัวเลขอัตราส่วน 1.0 ลงไป 0.97 ก็ไม่ได้เป็นสัดส่วนที่มากนักนะครับ 

  และถ้าไปชำเลืองดูตัวเลข N/events จะพบว่าสัดส่วนการเกิดอัมพาตหรือโรคสมองเสื่อม ประมาณ 1%-3% เท่านั้นในประชากรนี้ (เพราะประชากรกลุ่มนี้เข้าร่วมการศึกษาทางโรคหัวใจมาตั้งแต่รุ่นพ่อแม่ พฤติกรรมการบริโภคและการใช้ชีวิตคงไม่เหมือนกับประชากรปกติ) ซึ่งสำรวจครบๆประมาณ 1500-2000 คน แต่ในประชากรจริงนั้นสัดส่วนคนที่ดื่มน้ำตาลเทียม สัดส่วนการเกิดโรค การใช้ชีวิต คงต่างจากนี้มาก โอกาสเกิดโรคก็จะไม่เหมือนแบบนี้เลย (ตัวตั้งก็มาก ตัวหารมันมากขึ้น คาดเดายาก)

จะสรุปว่าอย่างไร  สรุปนี้ผมสรุปด้วยความเห็นส่วนตัวนะครับ #สรุปว่าเครื่องดื่มที่ผสมน้ำตาลเทียมไม่ได้ปลอดภัยอย่างที่คิด มันมีโอกาสการเกิดโรคสมอง แต่ว่าไม่ได้เป็นเหตุเป็นผลตรงไปตรงมา แค่มีความสัมพันธ์กันเท่านั้น เพราะมีตัวแปรปรวนมากเหลือเกินต่อให้ใช้การคำนวณทางสถิติอย่างดีก็ตาม แต่ข้อที่ผมสงสัยอย่างมากคือ ทำไมเครื่องดื่มหวานโดยรวมไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงแต่อย่างใด 

   ข้อด้อยสองประการของการศึกษานี้ คือ เลือกทำในกลุ่มประชากรที่สุขภาพดี เสี่ยงการเกิดโรคน้อยอยู่แล้ว ไม่มีความหลากหลายของประชากร ถึงแม้เจตนาจะศึกษาในคนสุขภาพดีก็ตาม เพราะคนกลุ่มนี้ได้เข้าร่วมการศึกษา Framingham Heart Study มาก่อนหน้านี้แล้ว

   ข้อด้อยประการที่สองคือ recall bias อาศัยความจำในการทำแบบสอบถามเป็นหลัก โอกาสแปรปรวนมาก แบบสอบถามก็ต้องบังคับตัวเลือกพอสมควร ข้อมูลที่เข้ามาสู่งานวิจัยอาจไม่ได้ตรงทีเดียวนัก แม้จะใช้การกำหนดทางสถิติดีมาก แต่เราจะรู้ได้อย่างไร ว่าตัดตัวแปรตัวกวนออกไป 100%

   ส่วนกลไกการอธิบายโรค..ยังไม่ชัดเจนอย่าไปสรุปเลยจากการศึกษานี้ บทบรรณาธิการให้ความเห็นอันหนึ่งที่ผมคิดว่าน่าสนใจ คือ กลุ่มคนที่เขาทราบดีว่าตัวเองเสี่ยงเกิดโรค เขาก็พยายามลดน้ำตาลจริงลงเพราะเขาทราบดีว่าน้ำตาลจริงก่อเกิดผลเสียชัดเจน เขาเลยไปบริโภคเครื่องดื่มน้ำตาลเทียมแทน การเปลี่ยนปรับพฤติกรรมนี้อาจอธิบายผลในแง่ คนที่มาดื่มน้ำตาลเทียมเกิดโรคมากกว่า ก็เพราะเขาเสี่ยงกว่านั่นเอง

  อีกหลายๆการศึกษาบอกถึงน้ำตาลเทียม จะทำให้โหยหาน้ำตาลมากกว่า การหลั่งฮอร์โมนแปรปรวนก็จะกินอาหารมากขึ้น  สารเคมีของน้ำตาลเทียมอาจเป็นสารก่อการอักเสบ เรื่องราวของ gut microbiota ที่อาจมีผล...เยอะแยะมากกับทฤษฎี แต่ยังไม่มีอันใดพิสูจน์ชัดเจนเลยครับ คงต้องรอการศึกษามากกว่านี้ ออกแบบเพื่อตอบคำถามที่ตรงจุดมากกว่านี้

  รวมทั้งการศึกษาที่ติดตามนานกว่านี้ กลุ่มอายุที่หลากหลาย เชื้อชาติหลากหลาย ไม่ได้เฉพาะกลุ่มสามารถแปลผลได้กับทุกๆกลุ่ม จึงจะมีคำตอบที่ชัดเจนกว่านี้

กาลามสูตรนะครับ อย่าเชื่องานวิจัย อย่าเชื่อแอดมิน อย่าเชื่อบรรณาธิการ ให้คิดด้วยเหตุและผลของตัวท่านเองครับ